70%的患者治疗两年后仍然存活！全球首款TCR-T细胞疗法获FDA优先审评资格，滑膜肉瘤患者新的治疗选择

1月31日，Adaptimmune Therapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受了其工程化T细胞受体（TCR）T细胞疗法afamitresgene autoleucel（afami-cel）的生物制剂许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。

afami -cell是一种自体T细胞疗法，旨在靶向表达黑色素瘤相关抗原A4 (MAGE A4)的实体瘤中的癌细胞，这是一种在滑膜肉瘤中高度表达的蛋白质。

Afami-cel一旦获得批准，将是首个用于实体瘤的TCR-T细胞疗法，也是十多年来滑膜肉瘤的首个有效治疗方案。

70%的患者治疗两年后仍然存活！Afami-cel具有可接受的安全性

此次BLA的递交是基于一项关键性研究SPEARHEAD-1中队列1的积极数据。该试验的数据在结缔组织肿瘤学会(CTOS)2023年年会上公布。

SPEARHEAD-1试验中，患者的总体客观缓解率（ORR）约为39%。该产品的中位反应持续时间（DOR）约为12个月，表明该药的持久性。中位总生存期（mOS）约为17个月，而既往接受过二线或更多线治疗的滑膜肉瘤患者的中位总生存期<12个月。此外，70%对Afami-cel有反应的晚期滑膜肉瘤患者中在治疗两年后仍然保持存活。

这项临床试验表明Afami-cel具有可接受的安全性。

细胞免疫疗法中最火的明星当属CAR-T疗法了，自从上市以来备受关注！相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。

胰腺癌（PC）是发生于胰腺的一种恶性肿瘤，3年生存率小于5%，被称为“万癌之王”。当然TCR-T疗法在与癌细胞进行斗争的过程中可谓是“出力”不少。KRAS突变在肿瘤中很常见，其中，G12D是KRAS中较为常见的突变。而TCR-T细胞疗法为胰腺癌患者提供了一种新型细胞免疫治疗方法，经过基因工程改造的自体T细胞，能够克隆表达两种异体HLA-C限制性TCR，可尝试治疗携带KRAS G12D突变的胰腺癌患者。

典型病例

一名71岁女性患者在胰腺炎和胆道狭窄反复发作后，于67岁时被诊断为胰腺头部腺癌，并在2019年在肺右下叶的一个扩大的结节中进行细针穿刺，发现了肺转移的存在。

2021年6月患者接受了自体外周血T细胞治疗。患者接受16.2×109自体T细胞单次输注，其中85%为CD8+T细胞，15%为CD4+T细胞（图左）。大约91.5%的输注产物（14.8×109个细胞）表达KRAS G12D反应性TCR（图A中）。在转导的T细胞中，约29%表达靶向9个氨基酸长的KRAS G12D肽的9mer TCR，约71%表达靶向10个氨基酸长的KRAS G12D肽的10mer TCR（图A右）。输液产物对突变型KRAS G12D具有高度特异性，转导的T细胞在体外用表达突变型KRAS G12肽或RNA的自体抗原呈递细胞刺激时分泌高水平的效应细胞因子，如干扰素-γ和肿瘤坏死因子（TNF）（图B）。

图为在胰腺癌患者中使用靶向KRAS G12D 的T细胞受体（TCR）工程化T细胞进行过继免疫治疗。

患者于第11天出院，作为门诊患者接受骨髓生长因子和血液制品支持。细胞输注后第21天绝对中性粒细胞计数恢复，第28天血小板恢复。在细胞输注1个月后的第一次临床随访中，通过计算机断层扫描观察到患者的转移性肺病变消退，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版，总体客观部分缓解62%。在细胞移植后6个月的最新随访中，肿瘤仍在继续消退，根据1.1版RECIST，总体部分缓解率为72%（如图）。

由此可见TCR-T疗法在胰腺癌患者中的疗效。

结语

多项临床研究证明了TCR-T在实体肿瘤治疗中的潜力。到目前为止，TCR-T 细胞疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显。希望在不久的将来，TCR-T细胞疗法能够在科研人员的不断研究下，为更多的肿瘤患者带来好消息。

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参考资料

1.Afami-cel, a T-Cell Therapy for Advanced Synovial Sarcoma, Gets Priority Review (empr.com)

2.The SPEARHEAD-1 trial of afamitresgene autoleucel (afami-cel [formerly ADP-A2M4]): Analysis of overall survival in advanced synovial sarcoma. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

3.Synovial Sarcoma Sees Impressive Responses With T-Cell Therapy Afamitresgene Autoleucel (cancernetwork.com)

4.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer | NEJM