CAR-T细胞治疗进展（24）

编者按

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

肌苷增强CAR-T疗效

斯坦福大学的Crystal L. Mackall团队最近在《Cancer cell》上发表研究文章，揭示了通过阻挡肌苷信号增强CAR-T细胞治疗效果的潜力。

腺苷是一种免疫抑制分子，能够抑制T细胞的活性。研究团队发现，耗竭的CAR-T细胞在其表面上调表达了CD39——一种能够产生腺苷的酶。因此，通过阻断腺苷信号，可以"唤醒"这些耗竭的CAR-T细胞，恢复其活性。

研究进一步发现，耗竭的CAR-T细胞具有与调节性T细胞（一种具有免疫抑制作用的T细胞）相似的特征。通过过表达腺苷脱氨酶（一种能够降解腺苷的酶），可以诱导这些耗竭的CAR-T细胞表现出更多的T细胞干性特征，即它们能够再次积极参与免疫反应。而这一过程独立于葡萄糖代谢，且仅仅通过在培养基中添加肌苷（一种腺苷的前体）就能够完成。这意味着通过调节培养环境中的成分，可以在不依赖于改变细胞代谢的情况下，增强CAR-T细胞的抗癌活性。

从机制上来看，肌苷还增强了CAR-T细胞的线粒体健康和代谢，帮助维持慢性激活状态下的T细胞干性，并通过重塑表观遗传学格局，防止CAR-T细胞的功能耗竭。在实验室和动物模型中，添加肌苷的CAR-T细胞表现出更强的抗肿瘤效果，包括更好的肿瘤细胞扩张、细胞因子产生和细胞毒性。

总而言之，Mackall团队的这一发现，开辟了利用代谢干预提升CAR-T细胞持久性和效力的新途径，为癌症患者带来了新的治疗希望。

CAR-T治疗后继发性恶性肿瘤风险小

去年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布需要调查一些CAR-T治疗后可能引发的T细胞恶性肿瘤案例。近期，所有CAR-T疗法的说明书上均新增了"黑框警告"，提醒医疗专业人员和患者关于治疗后可能发生T细胞恶性肿瘤的风险。这一动作无疑给CAR-T疗法的应用和发展带来了重大影响，引发了广泛关注。

然而，宾夕法尼亚大学的一项新研究提供了新的希望。该研究发表在《自然·医学》杂志上，指出继发于CAR-T治疗的T细胞淋巴瘤等恶性肿瘤发生的概率极低，患者和医疗行业不必过度担忧。研究强调，虽然CAR-T治疗后出现第二原发性肿瘤（SPMs）的比率接近20%，但需要进一步研究确认这些肿瘤是否直接与CAR-T治疗有关，并探索降低这一比率的方法。

到2023年年底，FDA共收到22例CAR-T治疗后继发T细胞恶性肿瘤的报告，这些案例涉及5种已获批的CAR-T疗法。虽然目前案例数量有限，且仍在进一步调查中，但已有证据显示，在部分案例中恶性T细胞克隆中检测到了CAR基因，暗示可能存在因果关系。

尽管如此，考虑到CAR-T疗法在美国已被使用超过2.7万次，即使22例报告的案例均与CAR-T治疗相关，该治疗方法的益处仍然大于其潜在风险。这也是FDA决定继续支持CAR-T疗法使用的主要原因之一。不过，随着"黑框警告"的添加，FDA要求临床工作者积极报告相关案例，以避免低估相关风险。

针对Claudin18.2的CAR-T疗法

在CAR-T疗法蓬勃发展的背景下，中国科研人员开发了针对胃癌治疗靶标Claudin 18.2的CAR-T细胞疗法——CT041，标志着胃癌靶向治疗进入了新的篇章。

CT041在2019年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上首次亮相，展示了其在针对Claudin 18.2的CAR-T细胞治疗胃癌和胰腺癌患者中的初步研究结果。在12名参与的转移性腺癌患者中，未观察到严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性，显示了CT041良好的安全性。

在临床研究中，11名患者的评估结果显示，1名胃腺癌患者实现了完全缓解，3名患者（包括2例胃腺癌和1例胰腺癌）实现了部分缓解，5名患者病情稳定，2名患者病情进展。总体而言，CT041显示出了33.3%的客观缓解率。

2024年1月，研究人员在美国临床肿瘤学会年会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI)上展示了一项临床研究。这项研究主要评估了CT041在治疗晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌患者中的安全性和有效性。

19名参与的患者均接受了CT041治疗。研究数据显示，在所有剂量组中，胃癌/食管胃结合部腺癌患者的确认客观缓解率（ORR）达到了42.9%，临床获益率（CBR）为57.1%，中位无进展生存期为5.7个月，而中位缓解持续时间为6.9个月。对于所有患者，包括胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌患者，中位总生存期为8.9个月。

在最高剂量水平的患者中，一名胃癌/食管胃结合部腺癌患者实现了完全缓解，该剂量组的临床获益率为71.4%，中位总生存期延长至12.9个月。

第四代CAR-T治疗淋巴瘤

为了提高CAR-T细胞治疗的效果，研究人员开发了包含细胞因子IL-7、IL-15或IL-21的第四代CAR，以改善CAR-T细胞的持久性、肿瘤定位和抗肿瘤能力，并在动物实验中表现出更强的杀死肿瘤的能力，完全消除了小鼠身上的实体瘤。

研究结果显示，治疗整体上是安全的，大部分患者能够承受副作用。在参与这项研究的39名难治性/复发性大B淋巴瘤患者中，有74.4%的患者经历了细胞因子释放综合征（CRS），但只有12.8%的患者出现了较为严重的3级CRS，没有患者出现最严重的4级CRS。另外，大约10.3%的患者出现了3-4级神经毒性，但是通过支持性治疗，如使用托珠单抗或地塞米松，这些不良反应都得到了完全解决。

研究中，患者表现出较高的总反应率（79.5%），其中56.4%的患者达到了完全缓解。中位无进展生存期为13个月，中位总生存期在最长32个月的随访期间未达到。这说明治疗不仅有效，而且具有潜在的持久效果。即使是那些基线时ECOG表现状态评分较差（2-3）和乳酸脱氢酶（LDH）升高的患者，也能从治疗中获益。

此外，研究发现在治疗后第一个月内，达到完全缓解或部分缓解的患者血清中IL-7和CCL19的水平较高，这与更好的生存期指标（总生存期和无进展生存期）相关联。

总的来说，第四代CAR-T细胞不仅通过CAR介导的肿瘤抗原识别引发针对淋巴瘤的特异性免疫反应，还能激发强烈的细胞因子/趋化因子激活反应。这种反应增强了CAR-T细胞的持久性和效力，以及内源性免疫效应细胞（如T细胞和树突状细胞）的招募和肿瘤定位，从而提高治疗效果。

参考文献：

1、Klysz D D, Fowler C, Malipatlolla M, et al. Inosine Induces Stemness Features in CAR T cells and Enhances Potency[J]. bioRxiv, 2023: 2023.04. 21.537859.

2、Ghilardi G, Fraietta J A, Gerson J N, et al. T-cell Lymphoma and Secondary Primary Malignancy Risk After Commercial CAR T-cell Therapy[J]. Nature Medicine, 2024: 1-1.

3、Qi C, Xie T, Zhou J, et al. CT041 CAR T cell therapy for Claudin18. 2-positive metastatic pancreatic cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2023, 16(1): 102.

4、Lei W, Zhao A, Liu H, et al. Safety and feasibility of anti-CD19 CAR T cells expressing inducible IL-7 and CCL19 in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma[J]. Cell Discovery, 2024, 10(1): 5.