标题预览

1. A cyclin D1 intrinsically disordered domain accesses modified histone motifs to govern gene transcription
2. LUBAC promotes angiogenesis and lung tumorigenesis by ubiquitinating and antagonizing autophagic degradation of HIF1α
3. Preneoplastic cells switch to Warburg metabolism from their inception exposing multiple vulnerabilities for targeted elimination
4. DDX3X interacts with SIRT7 to promote PD-L1 expression to facilitate PDAC progression

第 01 篇

英文标题

• A cyclin D1 intrinsically disordered domain accesses modified histone motifs to govern gene transcription

中文标题

• 细胞周期素D1的本征无序结构域访问修饰的组蛋白基序以调控基因转录

基本信息

• 发表日期：2024-01-08
• 文章类型：Article
• 文章作者：Xuanmao Jiao | Gabriele Di Sante | Mathew C. Casimiro | Agnes Tantos | Anthony W. Ashton | Zhiping Li | Yen Quach | Dharmendra Bhargava | Agnese Di Rocco | Claudia Pupo | Marco Crosariol | Tamas Lazar | Peter Tompa | Chenguang Wang | Zuoren Yu | Zhao Zhang | Kawthar Aldaaysi | Ratna Vadlamudi | Monica Mann | Emmanuel Skordalakes | Andrew Kossenkov | Yanming Du | Richard G. Pestell
• 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41389-023-00502-1

关键词

• 细胞周期素D1，无序结构域，组蛋白修饰，基因转录

研究背景

• 染色体不稳定性是癌细胞的一个特征性特征，染色体不稳定性（CIN）通常与高突变基因型相互排斥，并代表基因组不稳定性的一个独特亚型。CIN是肿瘤形成的早期事件，通过导致肿瘤抑制基因的失活，通过基因组维护的缺陷和核苷酸序列的不稳定化或加速致癌基因座的获得来加速肿瘤形成。异染色体也称为体细胞拷贝数变异（SCNAs），在人类癌症中普遍存在。对于大多数肿瘤，SCNA水平与突变总数之间存在正相关关系。尽管CIN可能是由调节有丝分裂检查点的一系列基因的缺陷所致，包括c-Myc或细胞周期素D1等协同致癌基因足以诱导CIN。c-Myc诱导的细胞生长和CIN涉及可分离的结构域，然而，用于诱导CIN的细胞周期素D1的结构域尚不清楚。

当前问题

• 细胞周期素D1的本征无序结构域如何调控基因转录尚不清楚，特别是其如何访问修饰的组蛋白基序以调控基因转录的分子机制尚未阐明。

研究目的

• 本研究旨在探究细胞周期素D1的本征无序结构域如何通过访问修饰的组蛋白基序来调控基因转录，以揭示其在癌症发生和发展中的作用机制。

研究方法

• 本研究采用了生物化学、细胞生物学和生物信息学等多种方法，包括蛋白质相互作用分析、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等，来研究细胞周期素D1的结构域在基因转录调控中的作用机制。

研究结果/发现

• 本研究发现，细胞周期素D1通过其本征无序结构域与H2BS14相互作用，从而调控基因转录。在应对DNA损伤时，H2BS14被磷酸化，导致与γH2AX在DNA损伤焦点的共定位。细胞周期素D1的ChIP-seq和γH2AX的ChIP-seq结果显示大约14%的重叠。细胞周期素D1的本征无序结构域独立于CDK活性，驱动CIN的发生，为寻找新的CDK靶标提供了理论依据。

研究意义

• 本研究揭示了细胞周期素D1的本征无序结构域在基因转录调控和染色体稳定性维护中的重要作用，为深入理解癌症发生和发展机制提供了新的视角，同时为癌症治疗策略的制定提供了潜在靶点。

研究不足

• 尚未对细胞周期素D1的本征无序结构域与修饰的组蛋白基序之间的精细相互作用进行深入研究，进一步的生物化学和结构生物学研究仍然需要开展。

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第 02 篇

英文标题

• LUBAC promotes angiogenesis and lung tumorigenesis by ubiquitinating and antagonizing autophagic degradation of HIF1α

中文标题

• LUBAC通过泛素化和拮抗HIF1α的自噬降解促进血管生成和肺癌发生

基本信息

• 发表日期：2024-01-25
• 文章类型：Article
• 文章作者：Ying Jin | Yazhi Peng | Jie Xu | Ye Yuan | Nan Yang | Zemei Zhang | Lei Xu | Lin Li | Yulian Xiong | Dejiao Sun | Yamu Pan | Ruiqing Wu | Jian Fu
• 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41389-024-00508-3

关键词

• 线性泛素化，自噬降解，HIF1α，血管生成，肺癌

研究背景

• LUBAC是唯一已知的能够催化蛋白质线性泛素化的泛素连接酶。
• LUBAC被认为在细胞信号传导中起着重要作用，并与癌症相关联。
• 目前对LUBAC在调节HIF1α表达和功能方面的作用和机制尚不清楚。
• 泛素化是蛋白质的一种多功能的翻译后修饰。

当前问题

• 尚未完全了解LUBAC在细胞信号传导中的作用。
• 对于LUBAC在癌症发生中的机制尚不清楚。
• 尚未研究LUBAC如何调控肺癌的发生和发展。

研究目的

• 揭示LUBAC在HIF1α线性泛素化、稳定性、血管生成和肺癌发生中的作用和机制。

研究方法

• 通过细胞培养和人类肺癌组织验证LUBAC对HIF1α蛋白表达的影响。
• 使用实验方法验证LUBAC通过拮抗HIF1α的自噬降解增加其稳定性的机制。
• 在小鼠模型中验证LUBAC对肺癌生长和血管生成的影响。

研究结果/发现

• LUBAC通过泛素化和拮抗HIF1α的自噬降解增加HIF1α的稳定性和活性。
• LUBAC促进肺癌细胞的增殖、克隆形成、侵袭和迁移。
• LUBAC加剧小鼠肺癌的生长，并增加血管生成。

研究意义

• 提供了关于LUBAC在调节HIF1α稳态、肿瘤血管生成和肺癌发生中作用的新机制洞见。
• LUBAC可能是癌症的一个有吸引力的治疗靶点。

研究不足

• 尚未完全阐明LUBAC在细胞信号传导中的作用机制。
• 对于LUBAC在肺癌中的具体作用尚需进一步研究。

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第 03 篇

英文标题

• Preneoplastic cells switch to Warburg metabolism from their inception exposing multiple vulnerabilities for targeted elimination

中文标题

• 早期癌前细胞从起源开始切换到华勃氏代谢，揭示了针对性消除的多重漏洞

基本信息

• 发表日期：2024-01-25
• 文章类型：Brief Communication
• 文章作者：Henna Myllymäki | Lisa Kelly | Abigail M. Elliot | Roderick N. Carter | Jeanette Astorga Johansson | Kai Yee Chang | Justyna Cholewa-Waclaw | Nicholas M. Morton | Yi Feng
• 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41389-024-00507-4

关键词

• 肿瘤细胞代谢，Warburg效应，癌前细胞，有氧糖酵解，氧化磷酸化，线粒体分裂，代谢靶向治疗，鳞状细胞癌，hRASG12V

研究背景

• 肿瘤细胞在快速增殖中显示增强的有氧糖酵解和缺陷的氧化磷酸化（OXPHOS）[1, 2]。
• “Warburg效应”被广泛接受为快速增殖的癌细胞的关键特征[3,4,5]。
• 尚不清楚早期“Warburg代谢”在癌症中如何启动，以及能否影响肿瘤的发展。
• 我们通过研究HRASG12V驱动的早期癌前细胞（PNC）在斑马鱼皮肤PNC模型中的起源，发现在HRASG12V诱导的24小时内，PNC上调了糖酵解，阻断糖酵解减少了PNC增殖，而增加可用葡萄糖则增加了PNC增殖并减少了凋亡。
• 在PNC中增强的糖酵解伴随着OXPHOS的损害，轻度的复合I抑制剂metformin选择性抑制了PNC的扩张。
• 增强的线粒体碎裂可能是OXPHOS受损的原因，而阻断线粒体碎裂触发了PNC的凋亡。
• 我们的数据表明，在体细胞癌基因激活后，改变能量代谢是最早发生的事件之一，这使得可以有针对性且有效地消除PNC。

当前问题

• 对于体细胞激活后早期的能量代谢变化，是否存在具体的时间点或关键阶段？
• 早期代谢变化是否直接影响肿瘤的发展轨迹？

研究目的

• 探究HRASG12V驱动的早期癌前细胞在起源时的能量代谢变化，以确定是否可以通过调控代谢来有针对性地消除PNC。

研究方法

• 使用斑马鱼皮肤癌前细胞模型，焦点是鳞状细胞癌中常见的oncogenic突变，人类hRASG12V。
• 分析代谢变化的方法包括对PNC诱导后24小时内的糖酵解、OXPHOS、线粒体分裂等进行监测。
• 使用metformin等药物进行实验，验证对PNC扩张的选择性抑制效果。

研究结果/发现

• 早期癌前细胞在HRASG12V诱导后24小时内上调了糖酵解，阻断糖酵解可减少PNC增殖，而增加葡萄糖则有相反效果。
• PNC中增强的糖酵解伴随着OXPHOS的损害，metformin等药物选择性抑制了PNC的扩张。
• 增强的线粒体碎裂可能是OXPHOS受损的原因，阻断线粒体碎裂触发了PNC的凋亡。
• 数据表明，能量代谢的改变是体细胞癌基因激活后最早的事件之一，为有针对性、有效的PNC消除提供了可能性。

研究意义

• 揭示了体细胞癌基因激活后早期能量代谢变化，为寻找针对PNC的治疗策略提供了新的视角。

研究不足

• 缺乏具体的时间点或关键阶段，使早期能量代谢变化的动态难以准确定位。
• 针对早期代谢变化对肿瘤发展轨迹的影响仍需深入研究。

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第 04 篇

英文标题

• DDX3X interacts with SIRT7 to promote PD-L1 expression to facilitate PDAC progression

中文标题

• DDX3X与SIRT7相互作用促进PD-L1表达以促进PDAC的进展

基本信息

• 发表日期：2024-02-05
• 文章类型：Article
• 文章作者：Tianming Zhao | Hanlong Zhu | Tianhui Zou | Si Zhao | Lin Zhou | Muhan Ni | Feng Liu | Hao Zhu | Xiaotan Dou | Jian Di | Bing Xu | Lei Wang | Xiaoping Zou
• 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41389-024-00509-2

关键词

• 死亡盒螺旋酶3X（DDX3X），SIRT7，胰腺导管腺癌（PDAC），PD-L1

研究背景

• PDAC被认为是最具侵略性和致命性的恶性肿瘤，主要原因是晚期检测和对化疗和电离辐射不敏感 [1]。
• PDAC在所有主要恶性肿瘤中预后最差，具有明显不利的预后 [2]。
• 深刻理解触发PDAC并促使其进展的机制，有望为及时诊断和创新的靶向治疗铺平道路。

当前问题

• 对DDX3X的详细分子机制尚未完全理解。
• 高表达的DDX3X与PDAC患者疾病进展和不良预后相关。

研究目的

• 探讨DDX3X在PDAC进展中的潜在分子机制。
• 阐明DDX3X通过SIRT7调控PDAC的潜在机制。

研究方法

• 通过DDX3X敲除在PDAC中检测SIRT7的下调。
• 揭示DDX3X通过SIRT7依赖机制促进肿瘤发生的关键作用。

研究结果/发现

• DDX3X过表达对PDAC肿瘤发生和进展至关重要。
• DDX3X能与SIRT7相互作用，并通过SIRT7依赖机制促进肿瘤发生。
• DDX3X表达与PDAC患者免疫检查点PD-L1相关，调控PDAC细胞中编码PD-L1的CD274的表达。

研究意义

• DDX3X-SIRT7轴可能为在胰腺癌中鉴定具有有价值治疗意义的附加靶点提供重要潜力。

研究不足

• 尚未完全了解DDX3X在PDAC中的详细分子机制。
• 需要进一步研究DDX3X-SIRT7轴的治疗潜力。

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后记

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