转移病灶缩小或消失！NK细胞疗法-肿瘤免疫治疗的后起之秀！

美国生物学家乔治戴利曾说：“如果20世纪是药物治疗时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代”。

免疫疗法使用抗体、细胞因子和免疫细胞来调节宿主对癌症的免疫反应。我们体内中的每一种类型的细胞都有着自己的本领，今天康和源免疫之家要和大家介绍的是其中的NK细胞。

了解NK细胞

NK细胞是一种固有淋巴样细胞（Innate Lymphoid Cell, ILP），是紧随T细胞、B细胞之后的第三大类淋巴细胞。据估计，人体内NK细胞的总数为2×1010个细胞，约占体内免疫细胞总数的1%，占淋巴细胞总数的2%。在健康个体的稳定状态下，NK细胞主要存在于肝脏、骨髓和血液中，约占外周血淋巴细胞总数的10%。它们的功能受到一系列抑制和激活受体的严格调节，使它们能够识别并直接或间接地消除应激细胞，同时保留正常细胞。

近年来，NK细胞疗法在实体瘤方面如胃癌、肝癌、肺癌等领域也取得了卓越的成绩。

2023年8月，一篇题为《Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer》的病例研究表明免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外源过继转移NK细胞与抗血管生成靶向治疗的联合治疗在转移性小细胞肺癌中的效果令人满意。

2021年9月，一名67岁的男性患者接受例行体格检查，CT扫描显示肺右上叶胸膜下方存在结节。当时没有立即给予治疗。2022年1月，患者开始出现声音嘶哑、咳嗽和呼吸急促等症状。自我给予抗炎治疗后症状有所改善。然而，到 2022年5月，患者的咳嗽和呼吸急促加重。扫描显示位于肺右上叶的结节代谢率高，强烈提示肺癌的可能性很高。扫描显示位于不同区域的多个淋巴结代谢活性增加，包括右侧锁骨上区、纵隔、气管、主动脉旁区和下腔静脉。

此外，图像还显示右侧胸膜存在多发结节增厚病变，表现出代谢活动增加。结果提示胸膜转移伴右侧胸腔积液。此外，在腹膜观察到局部结节性增厚病变，代谢活性增加，表明腹膜转移。在右肩三角也发现了一个稍低密度的结节状病变，代谢活性增加，虽然不能完全排除转移，但仍有可能。对右侧锁骨淋巴结进行活检，根据病理检查、影像学检查和免疫组织化学检查结果，诊断为转移性小细胞肺癌。

采用阿替利珠单抗免疫治疗与安罗替尼靶向治疗相结合的治疗方法。阿替利珠单抗仅在第一天以1200mg的剂量施用，随后治疗中断。另一方面，安罗替尼以每天10mg的剂量口服，连续14天，然后休息7天，构成21天的治疗周期。经过20次放射治疗后，在CT图像中可以看到右肺病灶明显缩小，右侧纵隔和淋巴结也明显缩小。

病人接受放射治疗后症状明显改善。在这一点上，外源性过继NK细胞治疗被引入作为全身治疗计划的一部分。具体方案包括培养同种异体脐带血NK细胞约2周。随后，这些NK细胞以1200mg的剂量与阿替利珠单抗联合使用。培养的NK细胞共30-50亿个，在给药前不做任何预处理，分为两次输注。第一天，患者在阿替利珠单抗的同时接受NK细胞，第二天，患者体内仅输注NK细胞。这一循环每21天重复一次。此外，患者继续每天口服10mg 安罗替尼，持续14天，随后休息7天，构成21天的治疗周期。

2022年8月10日进行的后续CT扫描显示了一些积极的变化。右侧胸腔积液减少，右侧胸膜增厚减轻，纵隔淋巴结和右侧锁骨上淋巴结体积减小。腹部及腹膜后淋巴结未见明显肿大。

与之前于2022年5月7日进行的扫描相比，随后于2022年10月17日进行的扫描显示体积明显缩小。具体来说，在右上叶的结节以及位于右侧锁骨上和纵隔区靠近气管、血管、主动脉旁动脉和下腔静脉的多个淋巴结中观察到萎缩。

先前在局部腹膜、右前胸壁和第11-12肋间隙观察到的结节性增厚明显减少。此外，右肩肌肉中稍低密度的结节影也显示出明显的减少。这些结果表明，全身治疗是有效的，导致大多数转移灶消失，剩余转移灶明显缩小。影像学评估显示治疗方案是成功的，肿瘤处于部分缓解阶段。

结果表明，NK细胞疗法在联合其他治疗手段下，对转移性小细胞肺癌的治疗效果显著。

NK细胞在mRNA疫苗相关心肌炎中发挥核心作用

2024年3月22日，香港大学叶柏强、梁永恒等在 Cell 子刊 Med 上发表了题为：The central role of natural killer cells in mediating acute myocarditis after mRNA COVID-19 vaccination 的研究论文。

该研究表明，自然杀伤细胞（NK细胞）在mRNA新冠疫苗接种后的急性心肌炎发作中发挥了核心作用。

研究团队对60名接种mRNA新冠疫苗后急性心肌炎发作的青少年进行了分析，并将这些结果与10名未出现心肌炎的mRNA新冠疫苗接种者和10名健康对照者的样本进行了比较。首先检查了与活化的单核细胞和活化的T细胞相比，活化的NK细胞在心肌炎患者中是否优先扩增。通过流式细胞术，发现活化的CD57 NK细胞亚群在心肌炎患者的血液中更为普遍。

总的来说，该研究证明了不良的NK细胞活性与已知的流行病学风险因素相对应，突显了NK细胞在介导疫苗副作用方面的重要病理作用。

自体NK细胞疗法对可切除结肠癌的临床结果

一名64岁女性，以横结肠肿瘤相关的部分肠梗阻和血性腹泻史为主诉。术前癌胚抗原(CEA)水平1.5 ng/mL（<3.0 ng/mL)。术前实验室检查均在正常范围内。

2018年12月行剖腹横结肠切除术，病理报告横结肠腺癌，淋巴结累及阳性(III期)，患者R0切除状态。术后2个月随访CEA为1.3 ng/mL。

6个月后进行PET扫描，显示结肠系膜和腹膜区淋巴结葡萄糖摄取阳性（箭头标记）。

之后为她进行NK细胞治疗。切除后3年进行PET扫描随访：没有发现更多的葡萄糖摄取，患者对治疗的耐受性良好，没有报告免疫相关的不良反应。在结肠癌根治性手术后3年的临床随访中，患者可以很好地耐受日常活动。直到2022年12月下旬，没有局部区域复发的体征和症状超3年，也没有长期心肺疾病。

总之，对NK细胞的研究无疑使我们了解到，它们具有巨大的潜力，可用于疾病治疗，包括但不限于癌症。随着越来越多的治疗方法不断地被发现，肿瘤患者离治愈那一天就越来越近。

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参考资料

1.Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer - PMC (nih.gov)

2.The central role of natural killer cells in mediating acute myocarditis after mRNA COVID-19 vaccination: Med

3.Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow‐up of resectable case - Bagus - 2023 - Cancer Reports - Wiley Online Library