中国神药【青蒿素】分子解读

分子档案 | 青蒿素        

分子信息：

分子解读：

青蒿素是一种倍半萜内过氧化物/δ-内酯药物，用于治疗由原生动物恶性疟原虫引起的疟疾。

1972年，中国中医科学院（北京）的屠呦呦在中药青蒿中发现了青蒿素[1]。屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。

1979年，屠呦呦和她的同事在一份中文期刊上发表了一篇关于青蒿素（当时称为青蒿素）及其衍生物青蒿素B2的结构和反应的文章。此后，又发现并合成了 120 多种其他衍生物。

医学研究人员探索了使用青蒿素治疗其他疾病的可能性，包括蠕虫病（一种寄生虫感染）、癌症和自身免疫性疾病。2024年2月，中日友好医院（北京）的罗静、陶庆文及其同事描述了青蒿素对抗原发性干燥综合征的机制，原发性干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，影响唾液腺和泪腺，导致口干、眼睛干涩、疲劳。研究人员发现，青蒿素通过调节调节性 T 细胞（Tregs 细胞）和某些 T 辅助细胞（Th17 细胞）的平衡发挥作用[2]。

唾液流量与腺体病理变化

淋巴细胞中Tregs和IL-17的比例

[1] https://www.nobelprize.org/womenwhochangedscience/stories/tu-youyou

[2] Liao J H , He Q , Huang Z W ,et al.Network pharmacology-based strategy to investigate the mechanisms of artemisinin in treating primary Sjgren's syndrome[J].BMC Immunology, 2024, 25(1).DOI:10.1186/s12865-024-00605-3.

反应信息：

来源 MolAid化学数据库

合成路线：

从青蒿中提取青蒿素有多种方法，主要有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。虽然青蒿素主要来自于天然采集的野生植株和人工栽培青蒿，但是其受地理环境和季节的限制且植株容易变异，难以经济持续的发展。因此，青蒿素的研究优化青蒿素化学合成方法的意义显而易见。

青蒿素分子存在多个立体中心，这使得化学家难以进行非对映选择性合成。1983 年Schmid 和Hofheinz开发了合成青蒿素新型天然产物的路线，完成了青蒿素的首次全合成 [1]。

洋薄荷醇 1 转化为甲氧基甲醚 2，再经硼氢化氧化得到醇 3 ，伯羟基苄基化后，甲氧基甲基醚被裂解，生成的醇 4 被氧化成薄荷酮 5 ，五步收率为 58%。5 再经去质子化得到烯醇化物，再和 Stork-Jung vinylsilane iodide 进行反应得到 6:1 的差向异构体烷基化混合物，从中分离出主要异构体 6 。将酮加入到 10 倍过量的甲氧基（三甲基甲硅烷基）甲基化锂中时，以 8:1 的比例获得两个非对映异构体醇，以 89% 的收率得到 7 ，再脱苄基化，将醇氧化为醛，分子内酯化得到酯 8 。在乙烯基硅烷基团转化为酮 9，当所得酮与氟离子反应时，顺利发生脱硅化反应，同时以 95%的收率产生烯醇醚和羧酸官能团化合物 10。-78 ℃ 下在甲醇中进行光氧化时，用酸处理氧化产物得到青蒿素 12。

Hofheinz 课题组青蒿素的合成路线

随后，很多合成工作者报道了他们的半合成和全合成路线。于2010年，Yadav 报道了优化后的第二代全合成路线，更有效、简洁、无保护基团操作的青蒿素全合成路线[2]。脯氨酸衍生的催化剂和 3, 4-二羟基苯甲酸乙酯作为助催化剂存在下，烯胺介导的 (R)-(+)- 香茅醛 1 与甲基乙烯基酮 (MVK) 的 1, 4-加成为合成路线开端。按照 Nicoloau 等人的条件获得1,5二羰基化合物 2, 收率为 70%。在回流条件下二羰基与 KOH 水溶液进行分子内羟醛缩合反应以产率 83% 得到环己烯酮 3。用甲基碘化镁处理烯酮 3，得到非对映异构体混合物 4 和5。在苯-乙醚 (4:1) 中用 SnCl4处理非对映异构体混合物，得到所需的 ene 反应产物 6，产率65%。再使用 9-BBN 对烯烃 6 进行区域选择性硼氢化反应，以 85% 收率得到所需的伯醇 7。通过 Swern 氧化将伯醇 7 氧化成相应的醛 8，然后使用 NaClO2和 NaH2PO4将其氧化成酸 9，产率为 80%。羧酸 9 在 K2CO3存在下用碘甲烷进行酯化，得到关键前体 10 。然后按照Haynes 的方案对前体进行光氧化，实现了青蒿素 11 的全合成。

J. S. Yadav 课题组青蒿素的全合成路线

以往大量的报道都是关于(+)青蒿素的合成，关于其对映体(-)青蒿素鲜有报道。在2018年，Athanassios Giannis等人报道了(-)青蒿素的可行有效的合成路线，其原料为商业可购买的S-(+)-和 R-(-)-香茅烯，可合成成(-)-青蒿素和(+)-青蒿素 [3]。由于并没有研究表明(-)-青蒿素的抗疟活性，他们还进行了恶性疟原虫 NF54 株的抗疟疾活性测试，该成果发表在Angewandte Chemie 。S-(+)-香茅烯与 m-CPBA 发生环氧化反应，然后中间体用H5IO6氧化裂解得到醛 4。将 2-甲基-1-烯-1-炔用 n-BuLi 处理而形成的有机锂化合物添加到反应体系中得到丙炔醇 6，三个步骤产率为74%。在四氢呋喃溶液中，用 LiAlH4 处理衍生物 6，以几乎以定量产率得到烯丙醇 7。7 在BAIB/TEMPO 体系中容易氧化，以 86% 的产率生成酮 8。8 与活化的锌/溴乙酸乙酯在甲苯中进行 Reformatsky 反应得到三烯化合物 9 。9 经过行 Diels-Alder 反应得到青蒿酸衍生物，四个衍生物总收率为91%。随后经过还原、氧化等一系列反应，以32% 的产率得到 15，再用 LDA/MeI 甲基化，然后用 DBU 翻转立体构型，得到 (-)-artemisinin 1。

环化前体化合物合成路线

(-)-artemisinin 的合成

(±) - 青蒿素抗疟原虫活性和细胞毒性

参考资料：

[1] Schmid G , Hofheinz W .Total synthesis of Qinghaosu[J].Journal of the American Chemical Society, 1983, 105(3):66750C-66750C-12.DOI:10.1021/ja00341a054.

[2] Yadav J S , Thirupathaiah B , Srihari P .A concise stereoselective total synthesis of (+)-artemisinin[J].Tetrahedron, 2010, 66(11):2005-2009.DOI:10.1016/j.tet.2010.01.051.

[3] Krieger J , Smeilus T , Kaiser M ,et al.Total Synthesis and Biological Investigation of 〢rtemisinin: The Antimalarial Activity of Artemisinin Is not Stereospecific[J].Angewandte Chemie International Edition, 2018, 57.DOI:10.1002/anie.201802015.

来源：碳氢数科-MolAid

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