知名女星子宫肌瘤术后三月复发，我们该如何坦然面对FH基因缺陷疾病?

《乘风2024》在前段时间落下帷幕，44岁的柳岩发文感谢乘风之旅，并提到在1月份做了子宫肌瘤手术，4月复查时发现肌瘤又长到了2.5公分。

此前参加“浪姐”总决赛时，柳岩就曾透露身体存在问题，比赛期间她一直强忍病痛，最终凭借优异表现从“浪姐”舞台顺利毕业。

大多子宫肌瘤预后良好，但还有一种预后较差的FH基因缺陷型子宫肌瘤，，它可能与HLRCC综合征相关。本文为您详细介绍。

前言

子宫平滑肌瘤（子宫肌瘤）是平滑肌起源的良性间叶细胞肿瘤，其形态学各异，是女性最常见的良性肿瘤。育龄期女性的患病率可达25%，围绝经期女性可达70%。大部分子宫肌瘤无明显症状，大约25%的肌瘤症状较为严重，需要治疗[1-2]。延胡索酸水合酶（FH）缺陷型子宫平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤的少见类型，较其他亚型的子宫肌瘤症状严重，预后较差。

FH缺陷型肾细胞癌（FH�RCC）发病年龄早，影像学表现不典型，病理学形态多变，临床诊断极其困难。其侵袭性高，易早期发生淋巴结转移及骨转移等远处转移，且缺乏有效的系统治疗手段[3]。基因检测对于FH-RCC的诊疗具有十分重要的作用。

子宫平滑肌瘤的分子机制

典型的平滑肌瘤约占全部平滑肌瘤的90%，其余11个亚型合计约占10%[4]。子宫交界性平滑肌瘤包括弥漫性平滑肌瘤病（DUL）、静脉内平滑肌瘤病（IVL）、转移性平滑肌瘤病（BML）和恶性潜能未定平滑肌瘤（STUMP）。已存在的平滑肌瘤恶行变，发生率一般认为＜0.5%（0.13%~2.02%）[2]。大部分平滑肌瘤源自单一干细胞的突变；多个并存的肿瘤可能有相同的克隆起源和不同的亚克隆基因变异[4]。

全基因组测序（WGS）提示子宫平滑肌瘤由正常子宫肌细胞通过至少四种不同的遗传畸变发展而来。大多数病变是由MED12突变引起的，较不常见的途径为FH双等位基因失活，除此之外还有染色体碎裂和基因重排[5]。

子宫平滑肌瘤的分子机制[5]

MED12基因突变发生在70%以上的子宫肌瘤患者中[4]，大部分发生在2号外显子上，第44号密码子错义突变占一半以上。其他常见突变包括1号外显子突变、1号内含子-2号外显子框内插入缺失（indel）、L1224F、缺失等[6]。MED12基因突变是散发性子宫肌瘤的重要标志物。HMGA1/2基因融合在子宫肌瘤中的发生频率为25%~29%，主要融合形式为HMGA2-RAD51B[4]，这部分肿瘤易通过hmga2免疫组化检出。FH基因变异仅发生在约1%的子宫肌瘤中，但这部分患者可能与遗传性综合征相关。以上基因变异通常互斥[4]。

MED12基因的主要突变和频率[6]

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征

FH缺陷型子宫平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤的少见类型，占全部子宫平滑肌瘤的0.4%~1.6%，与FH基因的胚系或体系突变有关。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）综合征由FH基因胚系突变所致，是常染色体显性遗传病，表现为皮肤多发性平滑肌瘤、早发性子宫平滑肌瘤和肾细胞癌[7]。

皮肤损害是HLRCC综合征最敏感和特异的临床表现。HLRCC综合征皮肤损害的特征性表现是伴有刺痛的多发性皮肤或毛发平滑肌瘤。子宫肌瘤作为HLRCC综合征伴随疾病发生时，一般表现为肌瘤数量多、体积大。患者发病年龄一般较小，较普通型子宫肌瘤发病年龄提前6~12年，肌瘤剔除术后的复发率较高。HLRCC的终生肾癌风险约为15%，是患者死亡的主要原因。组织学类型主要是II型乳头状肾细胞癌（pRCC），多为单侧病灶，就诊时多为晚期，预后极差[7]。

HLRCC的临床诊断标准[7]

由于子宫平滑肌瘤表征时间早、易发现且预后良，因此可做为HLRCC相关肾癌的良性前哨肿瘤。未生育患者首选子宫肌瘤剔除术，并推荐尽早完成生育，无生育需求者建议子宫切除术，术后密切随访。临床中需重视筛查HLRCC相关性RCC，以便尽早干预，改善预后[7]。

II期临床试验（NCT01130519）纳入83例pRCC患者，包括42例HLRCC患者和41例散发性pRCC患者，接受贝伐单抗联合厄洛替尼治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）。所有患者的ORR为51％，其中HLRCC患者的ORR为72％，散发性pRCC患者的ORR为35％。所有患者的mPFS为14.2个月，其中HLRCC患者的mPFS为21.1个月，散发性pRCC患者的mPFS为8.9个月，中位OS为44.6个月和18.2个月[8-9]。该适应症尚未获得FDA批准，NCCN指南推荐晚期pRCC（包括HLRCC）患者使用贝伐单抗+厄洛替尼（2A类推荐）[10]。

FH缺陷的检测方法

FH基因编码延胡索酸水合酶，在线粒体中催化延胡索酸和苹果酸盐之间的可逆水化和脱水反应，在三羧酸（TCA）循环中发挥关键作用[7]。FH缺陷的细胞失去代谢延胡索酸的能力，细胞内延胡索酸水平升高，导致线粒体氧化磷酸化减少，促进有氧糖酵解，诱导假性缺氧、翻译后蛋白修饰和同源重组修复缺陷，导致肿瘤的发生[11]。患者符合相应临床诊断标准时，表明HLRCC综合征的可能性很大，需进行进一步的检测以辅助诊断，如免疫组化（IHC）分析、基因检测等[7]。

FH缺陷型肿瘤的能量代谢途径[12]

FH IHC染色的缺失具有较高的特异性，与FH基因突变（体系或胚系突变）密切相关。但FH染色阳性不应排除FH基因异常。FH错义突变可产生非功能性FH蛋白，从而限制IHC染色的特异性。仅依赖FH的IHC会造成一部分患者漏诊，2-琥珀酸�半胱氨酸（2SC）和AKR1B10染色可作为FH IHC的补充[3][7]。目前，基因检测仍是诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准[7]。

HLRCC患者肾活检的形态学和FH免疫组化[12]

FH基因定位于染色体1q42.3~43，全长约22 kb，由10个外显子组成[11]。FH突变的分子遗传学机制可能包括杂合性缺失（LOH）、表观遗传学和拷贝数变异（CNV）3个方面。HLRCC患者中，1q43的LOH很常见（80%），提示FH基因的双等位基因失活，其中一个等位基因因胚系突变失活，另一个因LOH失活[7]。FH突变具有较高的随机性，无明确的高频突变热点。目前已发现超过280种与HLRCC发生相关的致病和可能致病FH突变，其中最常见的突变类型为错义（50%~60%），其次为无义突变和移码突变（共约占30%）。3%~5%的患者存在FH大片段缺失[3]。

FH基因的主要突变形式和频率[12]

部分FH缺陷型子宫平滑肌瘤为FH基因的体系突变导致，有研究显示，FH基因的体系突变较胚系突变更为常见（飞朔数据胚系比体系约2:3）。FH-RCC患者中，60%~80%为胚系FH突变。对疑似FH�RCC患者需同时进行胚系和体系FH突变检测[3]。

总结

综上所述，全面的基因检测对于FH缺陷型子宫平滑肌瘤和肾细胞癌的诊疗极其关键。飞朔生物的FH/MED12基因突变检测定性检测组织和/或血液样本中的FH基因全编码区（CDS）和MED12基因热点区域。可检测FH基因的indel、CNV等变异，辅助HLRCC的诊断，提示FH缺陷型RCC患者的靶向治疗疗效。

参考文献

[1] 子宫肌瘤的诊治中国专家共识

[2] BJOG. 2017 Sep;124(10):1501-1512.

[3] 延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌临床诊治共识

[4] 第五版WHO女性生殖系统肿瘤分类

[5] N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):43-53.

[6] Fertil Steril. 2014 Oct;102(4):1137-42.

[7] 延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识（2023年版）

[8] Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 5004-5004.

[9] ClinicalTrails数据库

[10] NCCN肾癌诊疗指南2024 v1

[11] J Clin Pathol. 2021 Oct;74(10):615-619.

[12] Int J Mol Sci. 2021 Jul 26;22(15):7962.

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