一、 基本知识

1、流行病学

1）年龄：45~55高发

2）性别：男:女=1.3:1

3）可能病因：环境、饮食、遗传(占6~10%，如家族性息肉病、遗传性非家族性息肉病性结直肠癌等)

2、病理学

1）腺癌为主，>90%；

2）鳞癌、类癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤：极少见。

3、解剖学

1）位置：上界在骶3处与乙状结肠相连，下界与肛管齿状线相连。

2）分段：长12~15cm，肛缘上0~5、5~10cm、10~15cm分别为下、中、上段。

3）与周围组织关系：以腹膜反折为界，上段直肠的前方和两侧有腹膜覆盖，前方的腹膜反折呈直肠膀胱/子宫陷凹；下段直肠全部位于腹膜外，男性前方与膀胱底、前列腺、精囊腺、输精管壶腹及盆段相邻，女性借直肠阴道隔与阴道后壁相邻。

4）淋巴引流途径：中上部淋巴管沿直肠上动脉向上注入肠系膜下LN；下部淋巴管向两侧沿直肠下动脉注入髂内LN；部分淋巴管向后注入骶淋巴结；齿状线下方少数集合淋巴管，穿肛提肌至坐骨直肠窝。

4、淋巴转移与远转

易淋转和远转

1）腹膜反折以上的直肠淋巴只向上引流转移；反折以下的主要向上、也可向两侧引流转移，只有当向上被阻塞时，才逆转向下转移；

2）通常只有当肿瘤侵犯粘膜下层，才有可能发生淋转。一旦侵达肌层、浆膜就常发生局部淋转，最常见于直肠系膜内，继而可以到达髂内血管、直肠上动脉淋巴引流区；

3）上段常远转到肝；低位常转移到肺。

5、直肠癌肝转移

1）占初诊的15~25%，为最主要的死亡原因；肝M无法切除5年OS接近0，可R0切除可达30~50%。

2）分类：

A、同时性肝转移：结直肠癌确诊时或原发灶根治性切除术后6M内发生

B、异时性肝转移：原发灶根治性切除术后6M后发生

二、临床表现

1、早期

无明显症状(局限于粘膜下层或固有肌层)

2、局部晚期

1）直肠刺激症状、排便习惯改变

2）大便形状改变

3）大便表面带血或便血、贫血

4）腹痛、腹胀、肠鸣音亢进：不全性肠梗阻

5）尿频、尿痛、血尿、排尿困难：前列腺、膀胱

6）不规则阴道出血：子宫、阴道

7）骶尾部剧烈持续疼痛：骶前神经

8）发热、中毒症状：继发感染

3、远转

1）肝M：肝大、黄疸、贫血、浮肿等

2）腹腔广泛转移：腹水、消瘦、恶病质等

三、检查与临床诊断

1. 检查

1）体格检查：直肠指诊(一半以上能明确初步诊断)

2）全身状态评估：三大常规、大便隐血、大生化、凝血、心电图、肿瘤标志物(CEA、CA125、CA724、CA242)

3）局部区域检查：结肠镜(同时了解腺瘤、结肠癌、多原发直肠癌情况)——直肠高分辨率MRI(首选)，或直肠腔内/内镜超声+盆腔增强CT

A、直肠高分辨MRI：可明确肿瘤侵犯范围、深度及LN-M情况，还可判断直肠系膜筋膜(MRF)及肠壁外血管浸润（EMVI)情况。

B、直肠腔内/内镜超声：对浸润深度判断更准，对直肠周围系膜内LN-M判断相似，但不能探测到直肠系膜外盆腔LN-M

4）病理检查：结肠镜或直肠腔内超声取活检(注：合并肠梗阻和大出血可能，应慎重取活检，必要时急诊手术)；晚期患者需检测基因突变(KRAS、BRAF、NRAS、MSI等)。

      A、KRAS Exon2的12、13密码子突变(40%)：此基因为EGFR的下游，突变提示西妥昔、帕尼单抗无效。但由于I~III期患者抗EGFR治疗无效，因此仅IV期患者推荐行KRAS测定。注：由于KRAS突变为早期事件，因此原发肿瘤和转移灶检测结果高度一致。

      B、BRAF V600E突变(5~9%)：此基因是KRAS的一个下游基因，此突变仅发生在KRAS EXON2未突变的患者。

      C、dMMR或MSI-H：与结直肠癌相关的错配修复系统MMR基因主要有hMLH1、hMSH2、hMSH6和hPMS2。MMR功能缺失(dMMR)或MSI-H的II期患者预后较好，且单5-Fu治疗无效。MSI-H的IV免疫治疗获益。

5）全身检查：胸部平扫CT(胸片不行)、腹部增强CT(肝M需腹部增强MRI；或行肝细胞特异性对比剂普美显增强MRI，有助于检出更多肝内小于1cm的病灶)、骨ECT、头颅MRI

2. 诊断标准

定位 + 定性 + 定量 +（MRF、EMVI、分子突变情况）

3. 鉴别诊断

1）痔疮：可有便血，但量少、鲜红、间歇性(便秘或辛辣饮食后出现)，为手纸染血、便后滴血等，大便本身不带血或仅少量血迹。无腹痛、腹胀、大便形状改变。内痔很容易与低位直肠癌混淆，前者指诊无明显肿块，指套一般不染血。直肠癌为大便带血，血色鲜红或暗红附着于大便表面，有时为脓血便，大便经常带血、伴形变，指诊多触及肿块，指套多染血。

2）直肠息肉：可大便带血，但多无腹痛、腹胀、全身中毒症状。指诊为质软肿块，指套可染血。需病理鉴别。

3）直肠粘膜外肿块：主要依赖影像、内镜活检，活检是确诊唯一手段，可能需多次活检。

4）肛裂：出血量少、鲜红，伴排便时、排便后肛门剧痛。肛门皮肤见裂口，有时可见前哨痔。指诊疼痛明显，有时可触及肥大肛乳头，指套一般不染血。

5）细菌性痢疾：有腹痛、腹泻、里急后重、排脓血便、全身中毒症状，但以结肠化脓性炎症为主要病变，大便中有痢疾杆菌。

6）直肠炎性改变：间断性便血、鲜红，无污秽物，肠镜见局部小面积直肠充血、糜烂，无明显隆起型肿块，需病理排除恶性。

四、治疗

1、治疗决策

1）早期(T1N0M0)：局部切除。

A、pT1N0M0 + 无不良病理因素：无需辅助治疗；

B、pT1N0M0 + 不良病理因素(组织学分化差、切缘阳性、肿瘤浸润至粘膜下层肌层外1/3、淋巴血管浸润)，或pT2：开腹根治性手术切除，不愿意手术应术后放化疗。

2）局部进展期(II~III期)：氟尿嘧啶为基础的新辅助同步放化疗+手术(长程放化疗5~12W后；短程放疗1~2W外科就诊)+辅助化疗

补：新辅助同步放化疗可以长程或短程放疗，但后者不适用于T4及低位直肠癌保肛意愿强的患者。

3）新辅助后cCR的患者：手术+术后辅助化疗(标准)。

补：对于无法保肛的低位直肠癌患者可局部切除判断是否pCR或观察等待，但后者应密切随访，一旦进展，及时手术补救。

4）不耐受或拒绝手术：根治性放疗，早期(T1-2)单纯放疗可获得完全治愈，不能接受根治剂量的患者姑息放疗也能获得较长时间的局控且有较好止血、止痛作用。

5）合并肝转移：MDT治疗模式

A、均可切，原发灶中度复发风险：若CRS(复发风险评分)<3分，可一期同步切除或二期分阶段切除(先原后转)；若CRS≥3分，先行≤6周期新辅助后手术，病理为T3~4/N+需术后放疗。

B、均可切，原发灶高度复发风险：新辅助放化疗+全身治疗+手术。

C、原发灶可切、肝M不可切：转化治疗，Q2M评估是否可切，一旦成功，尽早手术；若不成功，姑息治疗。

D、原发灶不可切、肝M可切：全身治疗+同步放化疗，再MDT评估可切除性。

E、均不可切：全身治疗，必要时局部治疗。

2、放疗

1）放疗前准备

A、告知放疗的目的、不良反应、是否同期化疗；

B、交代治疗前、中、后注意事项；

C、告知生育期女性放疗会导致不孕、性激素水平下降、提前绝经，有条件可在治疗前进行生殖细胞储备；女性患者可考虑使用阴道扩张器减轻阴道狭窄的症状；

D、预知、预防急性肠梗阻、肠穿孔并签署知情；

注：除肿瘤巨大导致的肠梗阻，放疗所致的腹泻(放射性肠炎)而服用过量止泻药物可发生急性肠梗阻。放疗前如为不全梗阻，可在放疗期间低渣饮食并予缓泻剂；如为急性完全梗阻，需急诊手术造瘘解除梗阻；

E、处理严重内科合并症使患者达到能够耐受放疗的条件(如放疗前积极纠正贫血，以免影响放疗疗效)。

2）放疗定位：膀胱充盈俯卧位，应用belly板(减少小肠受照剂量和体积)；随着IMRT技术的应用，目前仰卧位与俯卧位无明显差异，且仰卧位重复性更好。

补：膀胱充盈办法：定位前1h排空直肠、膀胱，根据自身情况饮水500~1000mL充盈膀胱。

3）放疗技术

A、二维常规放疗：

     a、三野：后野+两侧野(加30°楔形板)

     b、四/BOX野：上界(L5下缘)、下界(中高位癌在闭孔下缘；低位癌在肛门口)、侧界(盆壁外1-1.5cm)、

后界(骶尾骨后缘)、前界(股骨头1/2)

B、三维适形或IMRT：主流技术

4）术前放疗靶区勾画

A、GTVp：原发病灶+转移淋巴结(无明确指南，有建议应包括直肠肿瘤+直肠系膜内组织并上下外放0.5-1cm)

B、CTVp：GTVp+CTVln(直肠系膜区、骶前区、髂内、闭孔；肿瘤侵及膀胱、前列腺、妇科器官需照射髂外；侵及肛管或阴道下1/3需照射髂外+腹股沟)

       a、上界：髂总动脉分为髂内、髂外动脉的分叉处

       b、下界：全直肠系膜，且距肿瘤下缘至少2cm

       c、侧界：真骨盆内侧缘

       d、前界：膀胱后壁或直肠前方器官后壁前1cm、髂内动静脉外扩0.7cm

       e、后界：骶骨前缘

C、PTV：CTVp外扩0.5~1cm

5）术前放疗靶区剂量

A、短程放疗(欧洲标准模式)：25Gy/5Fx

B、长程放疗(使用更广泛)：45~50.4Gy/25~28Fx

C、改良短程放疗：30Gy/10Fx

D、改良长程放疗：PGTV 50.6Gy，PTV41.8Gy/22Fx

6）术前放疗对比术后放疗

A、不提高OS；

B、优点：提高保肛率，降低局部复发率，减少放疗相关不良反应

C、缺点：可能造成早期患者的过度治疗(但随着影像学发展越来越少）

7）术后放疗

A、适应症：术前I期、术后II-III期；T2伴脉管癌栓、手术不规范、淋巴结清扫数目不够

B、治疗模式：放疗前后给予5-FU为基础的辅助化疗(三明治式模式)；

C、时间：术后3M内进行，不超过6M；对于局部复发高危者(CRM+/T4b)应尽快开始，放疗期间同步5-Fu化疗。

D、范围：基本同术前，低位癌需包括吻合口及下方2cm，腹会阴联合切除术后应包括会阴切口。

E、剂量：45~50Gy/25Fx。

8）OAR要求

A、股骨头颈：V20<50%，V50<5%

B、膀胱：V50<50%

C、小肠：V35≤180cc；V40≤100cc；V45≤65cc；V50<5%

9）放疗期间随访

A、评价疗效：术前放疗通常不需要，但有腹股沟LN-M(放疗前需穿刺证实)且可触及肿大，应QW查体

B、不良反应评估与治疗：血液学及非血液学毒性

      a、放射性皮肤反应：每次放疗后温水坐浴，一旦肛周皮肤破溃停止，予皮肤保护剂。一般放疗后1~3M逐渐消退。

      b、放射性肠炎：腹泻或粘液便、大便次数增多、肛门下坠、里急后重、肛周疼痛，常每次大便量不多，不会有水样便。影响生活质量可适当止泻(不要使用过强止泻药以免大便干结引起肠梗阻)、消炎，必要时补液。放疗期间应低脂、高蛋白、适量维生素饮食，戒烟酒，避免辛辣刺激食物。

      c、放射泌尿系统损伤：尿频、尿急、尿痛、排尿困难等。适量饮水，放疗前憋尿；治疗前列腺肥大。

      b、卵巢、睾丸功能障碍：采用IMRT或挡铅，尽量避免照射。

3、化疗

1）长程放疗同步化疗：氟尿嘧啶增敏(卡培他滨 825mg/m2，bid, 放疗日)。增加奥沙利铂疗效不确定，尚不推荐。

4、靶向治疗

1）左半结肠、直肠癌：抗EGFR较之单纯化疗或化疗联合贝伐珠单抗，均能获益

2）右半结肠癌：抗EGFR获益减少或不获益；而贝伐珠单抗获益显著高于抗EGFR

3）抗EGFR用于IV期KRAS野生型患者。

五、补充

1、治疗后随访

1）随访时间：2年：Q3M；3~5年：Q6M；5年：Q12M

2）随访内容：疗效及可能的不良反应

2、预后

1）新辅助治疗后病理降期(占50~60%，pCR达10~30%)，提示较好的预后(OS、DFS)、提示更受益于辅助化疗。

3、局部复发性直肠癌的治疗

1）复发特点：孤立的盆腔或吻合口复发为主。

2）治疗：

A、未放疗、复发灶可切：新辅助同步放化疗 + 手术(大多数可经此治愈)

B、复发不可切除：转化治疗，成功手术，不成功根治量放疗

C、既往放疗史：在保证正常组织器官安全的前提下可再程放疗

4、结直肠癌术后肝、肺转移的治疗

MDT选择最佳治疗模式：

A、能手术：首选手术

B、不能手术：首选全身化疗±放疗，或SBRT放疗

5、全程新辅助治疗(total neoadjuvant therapy，TNT)

指将直肠癌术后辅助化疗提至术前，术前进行新辅助化疗和同步放化疗，以达到最大程度的肿瘤缩退，旨在增加完全缓解率、保肛率、R0切除率，提高患者化疗依从性，并有希望通过降低远转率来提高患者远期生存。