Nature：施一公团队揭示关键机制，过敏性疾病患者的的福音

也许是生命本身就是敏感的，才会有那么多过于免疫的反应。过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎，这些过度免疫引发的疾病无疑经常会出现在你我身上，或者身边。

在工业化国家，超过四分之一的人患有过敏性疾病，这已成为一个重大公共卫生问题。IgE高亲和力受体（FcεRI）主要存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上，在过敏性疾病中发挥重要作用。与FcεRI结合的单体IgE调节肥大细胞的存活、分化和成熟。然而，其潜在的分子机制尚不清楚。

2024年10月23日，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公团队和深圳医学科学院宿强团队合作，在 Nature 期刊发表了题为：Molecular mechanism of IgE-mediated FcεRI activation（IgE介导的高亲和力受体FcεRI激活的分子机制）的研究论文。

该研究首次报道了人源IgE高亲和力受体（FcεRI）的二聚化结构，并通过多种生化、细胞和流式实验，证明了IgE结合能诱导受体从二聚体转变为单体，同时揭示了这种构象变化对受体激活的影响。

这一发现不仅为理解IgE-FcεRI在过敏反应中的关键机制提供了重要见解，也为开发新型抗过敏疗法开辟了新方向。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8

IgE与过敏反应

IgE介导的过敏反应概略示意图

IgE是过敏反应的核心免疫球蛋白，其与高亲和力受体FcεRI的相互作用至关重要。

FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ和FcεRIγ亚基组成，其中α亚基负责识别IgE，β和γ亚基则在受体激活后启动下游信号通路。FcεRI在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高表达，形成αβγ2四聚复合物。

过往研究认为，过敏原诱导IgE结合的FcεRI发生交联，引起肥大细胞的脱颗粒反应，推动过敏性疾病的发生。而靶向破坏IgE与FcεRI结合的药物被认为是有效的抗过敏治疗策略。

尽管IgE与FcεRI的识别机制已被研究得较为清晰，但关于FcεRI的跨膜区的研究仍较为薄弱。研究表明，IgE与FcεRI结合不仅影响受体激活，还影响肥大细胞的存活、分化和成熟，而IgE诱导FcεRI激活的具体分子机制仍不明确。

二聚体的“钥匙”

IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型

研究团队设计了一系列实验，结合生化、细胞和免疫等多种技术，揭示了FcεRI在生理状态下以二聚体形式存在。

二聚体，顾名思义，就是两个相同的单体，“拼合”在一起。

首先，通过分析型超速离心（AUC）和非变性聚丙烯酰胺凝胶（Native-PAGE）分析，研究团队发现FcεRI复合物存在单体（αβγ2）和二聚体 [(αβγ2)2]两种状态。

此外，荧光寿命成像显微镜-荧光共振能量转移(FLIM-FRET)技术也检测到了在细胞膜上FCERI之间距离很近，很有可能肩并肩地以二聚体的形式存在。

后续研究表明，FcεRI的二聚化是由α和γ亚基在细胞内形成的四螺旋束界面介导的，胆固醇样分子在稳定二聚体过程中发挥了重要作用。

进一步，研究团队通过体外生化和体内细胞实验，证实IgE结合能够促使FcεRI从二聚体状态转变为单体形式。

IgE的结合，像一把钥匙，成为打开二聚体的关键。

从结构角度看，二聚化的FcεRI不利于下游信号的激活，而IgE结合的FcεRI则以单体形式存在，这种构象转变有助于暴露FcεRIβ和FcεRIγ亚基胞内段的ITAMs，从而更有效地激活下游信号通路。

此后，研究团队构建了多种稳转细胞系，包括野生型（WT-FcεRI）、组成型二聚体 （GCN4-FcεRI）和阴性对照（DA-FcεRI）。利用流式细胞术、RNA测序、qPCR等多种实验手段，系统验证了不同状态下FcεRI激活效应的差异。

最终，研究团队提出了IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型，为理解IgE与FcεRI的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角。

该研究得到了审稿人的高度评价，他们认为，FcεRI二聚体的发现为IgE-FcεRI的功能研究提供了关键机制见解，并称赞此工作为未来抗过敏疗法研究奠定了重要基础。这一突破性发现，不仅为理解过敏性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对IgE-FcεRI相互作用的治疗策略提供了科学依据。