CDK激酶抑制剂：为何成为医药巨头的必争赛道?8.5亿美元擦出怎样的火花?

CDK新进展

2024年10月10日，FDA批准乳腺癌三联疗法，Inavolisib（伊那利塞，新型PIK3CA抑制剂）、Palbociclib（哌柏西利，CDK4/6抑制剂）联合Fulvestrant（氟维司群，雌激素受体调节剂），用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变、HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

2024年9月30日，罗氏以8.5亿美元预付款收购锐格医药的下一代CDK抑制剂产品线，打破了百利天恒将EGFR×HER3双抗ADC药物授权给BMS 8亿美元预付款的创新药出海记录。

回溯到2023年11月21日，百济神州以13.3亿美元引进昂胜医药（AI制药公司）的CDK2抑制剂ETX-197，同样剑指乳腺癌。

CDK抑制剂是近年来乳腺癌治疗药物研发的热门靶点。CDK4/6抑制剂颠覆性治疗格局已成为众多药企视为兵家必争之地。

2023年仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂销售总额就已达到107.96亿美元。随着CDK4/6抑制剂耐药性的出现，其他CDK抑制剂开发也加快步伐，如CDK2、CDK7等，除此之外，CDK9、CDK12、CDK8/19等抑制剂也在肿瘤治疗领域开花。

8.5亿美元补齐乳腺癌“拼图”

罗氏在乳腺癌领域的战略布局非常全面，涵盖PD-L1、HER2、PI3K、CDK等多种靶点，药物类型包括单抗、ADC、双抗、抑制剂等，适应症覆盖乳腺癌早期、晚期、辅助治疗，人群包括HER2阳性、HR阳性、三阴乳腺癌，尤其是积极布局占乳腺癌病例高达65%-70%的HR阳性患者。

罗氏乳腺癌治疗管线（源自罗氏官网或年报）

罗氏采取层层递进的战略部署，从小分子药物联用CDK4/6抑制剂到补齐下一代CDK抑制剂，使其在乳腺癌治疗领域优势不断扩大。PIK3CA抑制剂Inavolisib三联疗法临床试验的成功，让罗氏认识到CDK抑制剂的重要性，因此用8.5亿美元的前期付款获得相关药物。

锐格医药的CDK抑制剂为何如此值钱？

首先，药物基于独有的差异化AI发现平台（CARD）。如RGT-419B是高效的CDK2和CDK4的双靶点选择性抑制剂，RGT-587是一款可穿越血脑屏障的CDK4选择性抑制剂，可用于治疗大脑转移瘤。

其次，RGT-419B临床试验初期效果可圈可点，在CDK4/6i耐药患者中，所有剂量组的ORR为50%，高剂量组更是实现所有患者肿瘤缩小。与辉瑞的CDK2抑制剂PF-07104091单药（ORR=19%）和CDK2+CDK4抑制剂联用（ORR=28%）相比，效果杠杠的“Best In Class”。在安全性上也优于辉瑞的Atirmociclib（CDK4抑制剂）。

CDK抑制剂：百亿美元赛道

CDK抑制剂市场规模超过百亿美元，是医药巨头必争的大药赛道。如今，罗氏以8.5亿美元的预付款强势收购下一代CDK抑制剂产品，必将加剧乳腺癌市场的竞争。

目前全球已有5款CDK4/6抑制剂获批，包括辉瑞的哌柏西利、诺华/大冢的瑞波西利、礼来的阿贝西利、G1/先声的曲拉西利和恒瑞的达尔西利。2023年，仅辉瑞、诺华、礼来三家的销售总额就达107.96亿美元。据Nature Reviews Drug Discovery预计，到2029年，CDK4/6抑制剂的市场规模将达到200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

CDK4/6抑制剂已用于HR+/HER2-乳腺癌全病程，但这还不是CDK抑制剂的终点。CDK4/6抑制剂存在耐药和副作用问题，需要开发新一代抑制剂。在CDK激酶家族中，CDK4和CDK6共同参与细胞周期调控，但功效与毒性分工明确，CDK6与治疗毒性相关性更大。

Atirmociclib是辉瑞首创的CDK4高度选择性抑制剂，其对CDK4的选择性是CDK6的33倍，目前处于临床Ⅲ期。临床Ⅰ期数据显示Atirmociclib组合疗法治疗接受过多种前期治疗的乳腺癌患者的ORR达到32%，而接受已有疗法的ORR小于10%。同时，Atirmociclib具有安全性和耐药性优势。

全球还没有CDK2抑制剂获批上市，辉瑞PF-07104091进度最快，处于临床II期。PF-07104091单药治疗具有良好耐受性，且针对CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2-乳腺癌具有良好疗效。如上所示，RGT-419B后来者居上，ORR达到50%，远远高于PF-07104091的19%。

CDK抑制剂为何这么神奇？

CDK是细胞周期蛋白依懒性激酶，与细胞周期蛋白（Cyclins）相结合，在细胞周期调节与转录过程中发挥核心作用。在多种癌症中CDK被过度激活，是癌细胞异常生长的关键因素。开发选择性CDK抑制剂可实现肿瘤精准治疗。

目前已发现的CDK蛋白约有20种，按照其功能不同可以分为两类：一类参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等，另一类参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

正常细胞中，CDK4/6和Cyclin D的活性受到胞外有丝分裂信号的严格调控，但在肿瘤细胞中，蛋白激酶一直处于激活状态，造成细胞分裂不受控制，持续增殖。CDK4/6抑制剂高效精准的抑制癌细胞中的激酶活性，阻断细胞周期从G1期到S期的进程，进而抑制肿瘤细胞增殖。而CDK2在CDK4/6抑制剂耐药性乳腺癌中表现出治疗潜力。

CDK蛋白参与细胞周期调控的分子机制

（源自文献：doi: 10.1016/j.semcancer.2022.12.006）

CDK调控细胞周期的分子机制

按照细胞增殖阶段将细胞周期分为G0期、G1期、S期、G2期和M期。

G0期：大多数成体细胞处于G0期，在有丝分裂原刺激下进入细胞增殖周期。CDK3/Cyclin C使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，细胞进入G1期。

G1期：主要生成大部分细胞生长需要的DNA、RNA和蛋白质。促有丝分裂信号促进Cyclin D合成，并结合CDK4/6，随后激活CDK2/Cyclin E。CDK4/CDK6使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，CDK2进一步使Rb过度磷酸化，进而释放E2F转录因子，使细胞进入S期。

S期：细胞继续合成DNA，并合成组蛋白和DNA复制所需酶。Cyclin A表达增加，一直维持到G2/M期。CDK2与Cyclin E分离，并与Cyclin A结合，促进细胞向G2期转化。

G2期：主要是完成染色体的微管组装。CDK2与Cyclin A分离，CDK1/Cyclin A复合物占主导。

M期：CDK1与Cyclin B结合，促进细胞周期进展。Cyclin B被降解，Rb被蛋白磷酸酶PP1和PP2A去磷酸化，使细胞回到G0期。

CDK在细胞周期调控中的重要功能，使其成为转化潜力巨大的药物靶点。CDK抑制剂从一代到三代无疑是小分子药物开发的缩影。进一步深入研究如何降低毒性、探索预测的生物标志物和确定CDK4/6抑制剂的耐药机制，开发多靶点的抑制剂，将会为CDK抑制剂应用提供更广的范围。

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本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

【参考文献】

1. 各公司官网或年报

2. Tobias Otto and Piotr Sicinski, Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2017, oi:10.1038/nrc.2016.138

3. Stephin J. Vervoort, et al. Targeting transcription cycles in cancer. Nature Reviews Cancer. 2021, https://doi.org/10.1038/s41568-021-00411-8

4. Muhammad Jameel Mughal, Kinjal Bhadresha and Hang Fai Kwok, CDK inhibitors from past to present: a new wave of cancer therapy, Seminars in Cancer Biology, 2022, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.12.006