CAR-T细胞疗法进展（33）

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

CAR-T治疗结直肠癌

近期的一项临床试验首次尝试将CAR-T技术应用于晚期结直肠癌（mCRC）患者，并取得了初步的抗肿瘤效果。这项试验由吉林大学第一医院进行，评估了一种名为GCC19CART的CAR-T细胞产品的安全性和疗效。

GCC19CART是一种靶向鸟苷酸环化酶C（GCC）和CD19的CAR-T细胞联合产品。GCC是一种在约70-80%的结直肠癌转移灶中表达的蛋白，而在正常组织中则仅在肠道内侧表面表达，因此其靶向性较高。这项试验共招募了15名经过多次化疗的mCRC患者，接受了GCC19CART治疗。试验结果显示，该疗法在40%的患者中产生了客观反应，部分患者肿瘤明显缩小。

GCC19CART的总体安全性和耐受性较好。治疗过程的副作用有细胞因子释放综合征（CRS）和腹泻等。大部分患者出现了轻到中度的CRS，主要通过类固醇和免疫抑制药物进行控制，而腹泻大多可控且可逆。

这项研究的一个亮点在于其创新性的CoupledCAR平台，即通过CD19CAR-T细胞的扩增来增强靶向GCC的CAR-T细胞的活性。此机制在实体瘤治疗中首次展示了其临床潜力，表明CAR-T疗法不仅在血液肿瘤中有前景，也有可能在结直肠癌等实体瘤中发挥作用。

CAR-T治疗后的非复发死亡率

非复发死亡率（NRM）是指患者在接受CAR-T治疗后，由于治疗副作用或并发症而导致的死亡，而非肿瘤复发引起的死亡。一项系统综述和荟萃分析调查了CAR-T治疗后不同类型血液肿瘤患者的NRM情况。

研究发现，不同疾病的NRM差异较大。例如，套细胞淋巴瘤患者的NRM高达10.6%，多发性骨髓瘤为8.0%，大B细胞淋巴瘤为6.1%，而惰性淋巴瘤则为5.7%。这些差异可能与患者的基础病情、CAR-T产品的选择以及治疗线数等因素相关。

感染是CAR-T治疗后最常见的非复发死亡原因，占所有非复发死亡病例的50.9%。研究还发现，COVID-19在感染相关死亡中占据重要地位，特别是在全球疫情期间。此外，细菌和真菌感染也显著增加了死亡风险。心血管和呼吸系统并发症则是第二大死亡原因，占比为7.3%。因此，在CAR-T治疗过程中，感染控制尤为关键。

虽然CAR-T疗法特有的副作用确实存在，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性综合征（ICANS），但它们在非复发死亡原因中的占比相对较小，仅为总死亡人数的11.5%。

对CAR-T相关毒性的理解和管理

随着CAR-T疗法在临床上的广泛应用，医生逐渐识别出了一些之前未明确的副作用。例如，一些患者在治疗后出现了运动障碍、免疫效应细胞相关的血液毒性（ICAHT）以及免疫效应细胞相关的类噬血细胞综合征（IEC-HS）。这些毒性反应的识别和管理对于确保治疗的安全性至关重要。此外，由于CAR-T细胞治疗可能导致持续的B细胞缺失和免疫球蛋白减少（低丙种球蛋白血症），患者也面临较高的感染风险。为此，医生开始采用更为多样化的免疫抑制和支持治疗方案来管理这些毒性反应。

尽管已有多种治疗手段，但目前尚未形成一种普遍适用的标准算法来处理这些副作用。随着CAR-T细胞产品的不断发展，针对新靶点的CAR-T细胞疗法正在被开发。然而，这也带来了新的挑战，即当靶向抗原在非恶性组织中表达时，可能导致对这些正常组织的损伤。因此，设计毒性更小的CAR-T细胞产品和持续优化毒性管理策略变得尤为重要。

未来，针对CAR-T疗法毒性的前瞻性评估和改进仍是这一领域取得进一步成功的关键。通过不断研究和改良，我们有望在提升治疗效果的同时，最大程度地减少治疗过程中的风险和副作用。CAR-T疗法的前景广阔，但也需谨慎管理，以确保患者获得最佳的治疗效果和安全保障。

CAR-T治疗实体瘤的扩增机制

近期一项针对GD2 CAR-T细胞治疗实体瘤患者的临床试验表明，不同免疫细胞的特征与CAR-T细胞扩增效果密切相关。在这项研究中，科学家对接受GD2 CAR-T细胞治疗的骨肉瘤和神经母细胞瘤患者进行了详细的免疫分析。

他们发现，治疗前血液中的CXCR3阳性单核细胞数量较多的患者，CAR-T细胞在体内的扩增效果显著。这些CXCR3阳性单核细胞属于一种活化状态的单核细胞亚群，能够在免疫反应中释放信号，促进CAR-T细胞的增殖和功能发挥。相反，如果患者的血液中CXCR3阴性单核细胞占比较大，则这些患者的CAR-T细胞扩增效果较差，因为这类单核细胞在免疫环境中可能起到抑制作用。

此外，研究还发现，那些在治疗前拥有较多初始T细胞的患者，通常在治疗过程中CAR-T细胞扩增效果更好。这些初始T细胞未经历过多次免疫激活，具有较高的活性和分化潜力，有助于在CAR-T治疗过程中形成更强的抗肿瘤反应。

研究还进一步揭示，在CAR-T治疗后，随着CAR-T细胞数量逐渐减少，CXCR3阴性经典单核细胞的比例在所有患者中普遍增加。这表明这些细胞可能在抑制CAR-T细胞的持久性和扩增上起到了作用，导致治疗效果的下降。此外，如果CAR-T产品本身包含较多的耗竭T细胞，那么在注入体内后，这些细胞的扩增能力和抗肿瘤效果都会受到明显限制。因此，研究人员指出，在CAR-T产品的生产过程中，需要重点筛查和减少这些耗竭T细胞，以确保最终的CAR-T细胞在患者体内能够实现更好的扩增和持久性。

参考文献：

1、Chen N, Pu C, Zhao L, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting CD19 and GCC in Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology.

2、Cordas dos Santos D M, Tix T, Shouval R, et al. A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy[J]. Nature medicine, 2024, 30(9): 2667-2678.

3、Brudno J N, Kochenderfer J N. Current understanding and management of CAR T cell-associated toxicities[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024: 1-21.

4、Kaczanowska et al., Immune determinants of CAR-T cell expansion in solid tumor patients receiving GD2 CAR-T cell therapy, Cancer Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.11.011