C–C键，登顶Nature！

研究背景

随着有机化学的快速发展，高效且模块化地构建碳-碳键（C–C键）成为了研究的热点。碳基框架是有机分子的核心，广泛应用于药物、材料等领域，因此，C–C键的构建具有重要意义。交叉亲电偶联反应（XEC）作为近年来兴起的一种重要策略，通过偶联两种易得的亲电试剂构建新C–C键，相较于传统需要预先生成有机金属试剂的交叉偶联方法，具有操作简单、减少步骤的显著优势。

然而，当前的XEC方法主要集中在C(sp²)–C(sp³)或C(sp²)–C(sp²)键的构建，而形成几乎所有有机化合物核心的C(sp³)–C(sp³)键仍然具有很大的挑战性。这主要由于其易产生同偶联副产物、需要功能化的反应物以及对过渡金属催化剂的依赖性等问题。此外，过渡金属催化可能导致金属残留，限制了某些功能基的兼容性，从而对环境和经济产生负面影响。

为此，科学家们不断探索新方法以克服这些限制。例如，近期通过电化学或酶催化的方法实现了部分C(sp³)–C(sp³)键的构建，但这些方法仍然依赖于稳定化基团（如酰胺或芳香基）以避免副反应，从而限制了其反应范围，并阻止了完全未活化底物的使用。

成果简介

为了解决这一问题，苏黎世联邦理工大学Bill Morandi课题组在Nature期刊上发表了题为“Coupling of unactivated alkyl electrophiles using frustrated ion pairs”的最新论文。本研究首次提出了一种完全不同的策略，通过无需过渡金属的方式，成功实现了两个完全未活化的C(sp³)片段的偶联反应。研究发现，通过使用一种特殊的受挫离子对体系，该反应可在无金属催化剂的条件下，通过单电子转移机制完成C(sp³)–C(sp³)键的构建。更重要的是，该方法能够容忍在传统过渡金属催化中表现活跃或可能毒化催化剂的功能基。

研究亮点

1. 本研究首次实现了完全未活化、非稳定化C(sp³)偶联物的交叉亲电偶联反应（XEC），且无需使用过渡金属催化剂。通过利用烷基膦盐和烷基卤化物为反应底物，结合一种空间位阻较大的碱，成功构建了C(sp³)–C(sp³)键。这一创新性策略避免了传统方法中对有机金属中间体的依赖，显著降低了反应步骤和操作复杂性。

2. 实验通过受挫离子对单电子转移，解决了多项挑战：

1）研究发现该反应由受挫离子对（frustrated ion pair）中的单电子转移（SET）机制驱动，首次突破了C(sp³)–C(sp³)键形成中对活化或稳定化基团的依赖。

2）此外，该机制能够兼容具有多种功能基的反应物，克服了许多过渡金属催化方法对底物范围的限制，尤其是处理金属催化易中毒或反应性过强的功能基时表现出优异性能。

3）实验还通过机理研究表明，此反应路径为解决交叉偶联反应中易生成同偶联副产物的问题提供了全新思路。

图文解读

图1：研究背景。

图2：机理研究。

图3：偶联反应范围。如果没有另行说明，产率是指分离的化合物。

图4：反应范围的机械信息扩展。

总结展望

本文通过发展一种无过渡金属的全新平台，实现了C(sp³)–C(sp³)键的高效构建，克服了传统交叉偶联中需预先活化底物的限制，展示了极高的官能团耐受性。

这种反应体系依赖于独特的单电子转移机理，通过受挫离子对的形成，成功解决了许多过渡金属催化体系中的难题，例如末端烯烃、叔胺等敏感官能团的兼容性。同时，该方法还能够通过引入额外的自由基反应路径实现更复杂分子的构建，如季碳中心的形成、C(sp³)–C(sp²)键的生成以及区域选择性的氘代反应。

进一步研究表明，这种反应不仅在偶联中表现出优异性能，还可拓展至其他基于自由基中间体的化学反应，为开发新型有机合成策略提供了理论基础和技术框架。这一工作启示我们，自由基化学与离子对反应的结合具有巨大的潜力，可为解决有机合成中的挑战性问题开辟新路径。

文献信息

Roediger, S., Le Saux, E., Boehm, P. et al. Coupling of unactivated alkyl electrophiles using frustrated ion pairs. Nature (2024).