最畅销的药物名单及其合成过程！

 前言

在当今的医药领域，创新药物的研发与合成始终是科学家们关注的焦点。

本文将深入探讨几款备受瞩目的畅销药物——舒尼替尼、依达拉奉、西尼莫德和依折麦布的合成过程及其作用机制。这些药物在癌症治疗、运动神经元病、自身免疫性疾病及高胆固醇血症等领域展现出了卓越的疗效。

01 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼，作为一款畅销药品，其收入排名高居第184位，仅在2022年便创造了高达47亿美元的佳绩。

这款药物最初由苏州制药（Suzhan）研发，而目前的市场营销则交由辉瑞（Pfizer）负责。舒尼替尼在临床上主要用于治疗肾细胞癌——这一最常见的肾癌类型，同时也对胃肠道间质瘤有显著疗效。值得一提的是，它是美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准的可用于治疗两种不同癌症适应症的药物。

1.1 作用机制

舒尼替尼的作用机制独特，它作为血管内皮生长因子受体和血小板源性生长因子受体的双重抑制剂，精准地靶向这两种在癌细胞生长和存活中起关键作用的受体。

这两种受体均属于受体酪氨酸激酶家族，当它们被信号分子激活时，会催化酪氨酸残基的磷酸化，从而在细胞内引发一系列下游效应。舒尼替尼通过抑制这些酪氨酸激酶的活性，有效地阻断了信号向细胞的传导，从而达到治疗癌症的目的。

1.2 合成过程及机理

舒尼替尼的合成过程复杂而精细，其第一步是将起始原料与亚硝酸钠反应，生成含有氧基团的中间体。随后，利用锌金属将这些氧基团还原为胺基，得到α-氨基酮。需要注意的是，α-氨基酮需在溶液中新鲜使用，以避免其自缩合的倾向。

接下来，α-氨基酮与乙酰乙酸乙酯发生反应，通过克诺尔吡咯合成机理，形成吡咯环。

这一系列反应称为克诺尔吡咯合成，其机理包括：胺与酮羰基发生缩合反应生成亚胺，亚胺进一步转化为烯胺。烯胺随后攻击第二个酮羰基，经过水消除和互变异构化步骤，最终生成吡咯产物。

此后，用盐酸处理该物质，选择性去除叔丁氧羰基，为后续的合成步骤做好准备。

接着，通过维尔斯迈尔-哈克反应（Vilsmeier-Haack），在吡咯环的特定位置插入一个醛基。

该反应首先由DMF与三氯氧磷反应生成维尔斯迈尔试剂，然后吡咯环作为亲核试剂攻击亲电性铵离子，经过重排和水解步骤，得到含有醛基的反应产物。

随后，使用二环己基碳二亚胺（DCC）和1-羟基苯并三唑（HOBt）水解酯基，进行酰胺键的形成，从而完成该片段的合成。

第二个片段的合成是通过沃尔夫-基希纳还原反应（Wolff-Kishner reduction）实现的，该反应选择性地还原起始原料中更具电负性的酮羰基。还原完成后，将得到的两个片段连接起来，为最终分子的构建打下基础。在合成过程中，诺瓦纳加尔缩合反应（Novanagal condensation）是一个关键步骤，该反应由吡咯烷催化进行。

吡咯烷与醛基反应生成亚铵离子，亚铵离子对第二个片段的烯醇形式进行亲核攻击，从而催化整个反应的进行。这一步骤不仅促进了反应的速率和效率，而且确保了反应的立体化学控制。在吡咯烷的催化作用下，反应通过E1cb型消除途径生成最终产物，这是整个合成策略中的关键环节。

02 依达拉奉（Edaravone）

依达拉奉，作为一款针对运动神经元病的治疗药物，展现了多方面的独特性质。

首先，在药物化合物中，依达拉奉的结构显得尤为小巧且简单，堪称市场上最小的药物之一。这种独特的结构可能正是导致其另一个显著特征的根源，即其作用机制和药理学尚未完全明确。

尽管具体机制尚待探索，但人们推测，依达拉奉的疗效可能源自其分子在体内与自由基反应，从而发挥抗氧化作用的能力。这一推测基于一个假设，即高氧化应激可能是运动神经元病患者神经元受损的原因之一。

值得一提的是，依达拉奉的化学结构之简单，使得其合成过程仅需一步反应即可完成，即苯酚与乙酰乙酸乙酯的缩合反应，生成最终产物。

03 西尼莫德（Siponimod）

西尼莫德作为一款针对自身免疫性疾病多发性硬化症的治疗药物，其独特之处在于它是鞘氨醇-1-磷酸受体（Sphosine 1-phosphate receptor）的功能性拮抗剂，该受体属于G蛋白偶联受体家族，是药物研发中常见的靶点。西尼莫德由诺华（Novartis）公司研发，并于2019年3月成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市。

3.1 合成过程解析

西尼莫德的合成过程分为两个关键片段的构建。

第一个片段的合成始于起始材料的苄基溴化步骤，该步骤使用了N-溴代琥珀酰亚胺（MBS）和偶氮二异丁腈（AIBN）作为自由基引发剂。随后，通过苄溴与碳酸铯在水中的预反应，成功地将苄基转化为苄醇。接着，利用Suzuki反应，巧妙地向苯环核心引入了乙烯基，并通过氢气和钯/炭催化剂的还原作用，将乙酰基稳固地连接到分子结构上。

至于第二个片段，合成过程同样精彩。通过另一场Suzuki反应引入环己基，并在相同的还原条件下得到了稳定的环己基结构。随后，使用硼氢化钠将羧酸还原为醇，并进一步转化为溴化物。这一溴化物再与氢溴酸、乙酸和氢化钠反应，为后续的片段连接做好了准备。

在片段合成的最后阶段，两个片段通过氧肟试剂取代苄溴的步骤连接在一起。

首先，氧肟在盐酸的作用下发生水解，暴露出碱性羟基氨基。这一基团随即与第二个片段上特定的官能团（或位置）发生缩合反应，重新形成了氧肟键。紧接着，使用高碘试剂IBX将苄醇氧化为醛，为最后的还原胺化反应铺平了道路。在这一步中，硼氢化钠作为还原剂，成功地完成了整个合成过程的最后一步。

04 依折麦布（Ezetimibe）

4.1 作用机制

依折麦布是一种用于降低高胆固醇水平的药物，其作用机制与常规他汀类药物不同。

依折麦布通过抑制小肠中的Nieman Pick C1 like 1蛋白（NPC1L1）来减少胆固醇的吸收，这一过程导致肝脏细胞内胆固醇含量下降，进而促使肝脏从血液中吸收更多胆固醇，最终实现整体胆固醇水平的降低。

4.2 合成过程

在合成方面，依折麦布的合成过程相当复杂，涉及多个精细的有机化学反应。

合成起始于羧酸与对硝基苯甲酰氯的反应，生成一种活性中间体。在此步骤中，钛作为路易斯酸被引入，以活化这些反应物，便于氧杂蒽酮进行攻击。随后，在相对温和的条件下，利用DIPA作为碱，促使分子转化为烯醇形式。这一烯醇分子随后经历一个由氧杂蒽酮控制的Evans型反应，形成具有特定立体化学结构的产物。

接下来，利用双(三甲基苯基)膦乙酰丙酮和催化量的四甲基溴化铵作为碱，促进了四元环的形成。

随后，羰基酯的水解生成了羧酸，该羧酸再经过草酰氯和催化量的DMF的作用，转化为酸氯。这一步骤是标准的酰氯制备反应，其中DMF起到了促进反应的作用。

这一酸氯随后在Nagishi偶联反应中与另一分子结合，生成取代的酮。该酮随后通过CBS还原反应以立体选择性的方式被还原。

在这个过程中，手性恶唑硼烷配体起到了关键作用，它控制了氢化物添加到酮的哪一侧，从而实现了立体选择性。

最后一步反应中，利用氢气和负载于活性炭上的钯催化剂去除了苄基保护基团，从而暴露了游离的酚羟基，完成了依折麦布的合成。

殷赋云自助平台提供了一系列免费的在线科研工具，无需安装，即开即用，让科研工作更轻松、更高效。