心血管-脑回路
1. 动脉脑回路-ABC
在老年高脂血症小鼠和人冠状动脉和腹主动脉瘤的患病动脉外膜中鉴定出两个主要的周围神经系统 成分：感觉神经系统形成 ABC 传感器，交感神经系统形成 ABC 效应器。
Dorsal root ganglion
中文：背根神经节
说明：位于脊髓背根上的感觉神经元胞体聚集处，负责传递外周感觉信息至中枢神经系统。
Parabrachial nucleus
中文：臂旁核
说明：位于脑桥的核团，参与疼痛、呼吸、心血管调节及内脏感觉整合，是感觉传导通路的重要中继站。
Amygdala
中文：杏仁核
说明：大脑颞叶内的杏仁状结构，主管情绪处理（尤其是恐惧）、记忆形成及决策功能。
1. Acetylcholine (ACh)
中文：乙酰胆碱
外周轴突末梢作用：
自主神经节前纤维（交感/副交感）和副交感节后纤维的主要神经递质。
在神经-肌肉接头（NMJ）中由运动神经元释放，激活骨骼肌收缩。
参与胆碱能抗炎通路，调控免疫反应。
2. Norepinephrine (NE)
中文：去甲肾上腺素（简称"去甲肾"）
外周轴突末梢作用：
交感神经节后纤维的主要递质，通过α/β肾上腺素受体调节：
血管收缩（α1受体）
心脏兴奋（β1受体）
代谢调控（如脂肪分解，β3受体）
由肾上腺髓质少量分泌（作为激素）。
3. Peripheral axon ending
中文：外周轴突末梢
功能关联：
感觉神经末梢：如背根神经节（DRG）神经元的外周突末梢，检测伤害性刺激（如疼痛、瘙痒）。
运动神经末梢：释放ACh支配肌肉或NE调控器官功能。
4. 下丘脑（Hypothalamus）
5. 延髓（Medulla Oblongata）
6. 腹腔神经节（Celiac Ganglion）
♥ 血管的神经支配交感神经调控：腹腔神经节发出节后纤维，通过释放去甲肾上腺素（NE）作用于血管平滑肌的α1受体，引起血管收缩（如内脏血管、皮肤血管）。在应激状态下（如低血压、寒冷），腹腔神经节激活，优先收缩内脏血管以保障心脑血流。副交感神经影响：迷走神经（副交感）通过释放**乙酰胆碱（ACh）**间接引起血管舒张（如局部NO释放）。✅ 血管：腹腔神经节→NE→α1受体→收缩（优先保障心脑）。 ♥ 脾脏的神经调控免疫功能调节：交感神经支配（来自腹腔神经节）通过NE作用于脾脏免疫细胞的β2受体，抑制炎症反应（如减少TNF-α分泌）。胆碱能抗炎通路：迷走神经通过脾神经-α7nAChR通路抑制脾脏巨噬细胞，减轻全身炎症。血流动力学影响：交感兴奋时，脾脏收缩（通过α1受体），释放储存的红细胞和血小板进入循环（如运动或出血时）。✅ 脾脏：腹腔神经节→NE→β2受体→免疫抑制 + α1受体→脾收缩。
2. 心脑回路-HBC
ICN 心脏神经系统
1. Vagal efferent
中文：迷走神经传出纤维
功能：属于副交感神经，起自延髓迷走神经背核（DMV），释放乙酰胆碱（ACh）。
支配内脏器官（如心、肺、胃肠），调控：
心率减慢（心脏窦房结M2受体）
胃肠蠕动增强（平滑肌M3受体）
腺体分泌（如胃酸、胰液）。
2. Vagal afferent
中文：迷走神经传入纤维
功能：将外周感觉信号传至中枢，胞体位于结状神经节（Nodose ganglion）。
传递：内脏机械/化学感觉（如胃扩张、血氧变化）
炎症信号（通过TLR4等受体检测病原体）。
3. Nodose ganglion
中文：结状神经节（或迷走神经下节）
特征：位于迷走神经颈段，是迷走神经传入纤维的初级神经元所在地。
与**孤束核（NTS）**形成突触，整合内脏感觉（如血压、血糖信息）。
4. Sensory afferent：感觉传入（神经）
5. 交感神经节（Sympathetic Ganglion）
♥ 1. 基础解剖与分类位置：沿脊柱两侧形成交感神经链（椎旁节），或靠近靶器官（椎前节）。主要神经节：椎旁节：颈交感神经节（上、中、下）、胸腰段神经节。椎前节：腹腔神经节、肠系膜上/下神经节（支配消化系统）。
♥ 2. 功能核心信号转换站：接收脊髓（T1-L2侧角）发出的节前纤维（释放乙酰胆碱ACh，作用于神经元烟碱受体nAChR）。发出节后纤维（释放去甲肾上腺素NE，支配靶器官）。
靶器官调控：血管：α1受体→收缩（皮肤/内脏血管）。
心脏：β1受体→心率加快、收缩力增强。
代谢：β3受体→脂肪分解。
1. 迷走神经传入
2. 心脏DRG传入神经
1. 感知特性
机械刺激：感知心肌牵张、室壁压力变化（如心力衰竭时心室扩张）。
化学刺激：检测缺血/炎症介质（如ATP、缓激肽、前列腺素）
3. 大脑对心血管的调控
1. 副交感神经通路的分子机制进展
迷走神经运动神经元亚型：
单细胞测序（scRNA-seq）发现迷走神经背核（DMV）存在8种分子亚型，具有不同空间分布和靶向特性（如部分亚型特异性支配心脏）。
未解问题：轴突精准靶向心脏的分子引导机制（如Semaphorin/Nectin家族信号？）。
神经肽调控：
交感神经元释放神经肽Y（NPY），通过突触前Y2受体抑制副交感末梢ACh释放，形成“交感-副交感拮抗”平衡。
2. 交感神经通路的病理重塑
心肌梗死（MI）后异常：
结构性重塑：交感神经纤维异常增生（如心室瘢痕区）。
功能紊乱：NE释放失控→β1受体过度激活→钙超载→室性心律失常。
NPY作用：促进血管收缩和心肌纤维化，加速心衰进展。
受体机制：
主要受体：β1-ADR（主导变时/肌力效应），β2/β3-ADR（调节代谢/血管）。
下游信号：cAMP-PKA通路增强钙通道开放（正性肌力）。
3. 脑-心交互的临床启示
治疗靶点：
副交感激活：迷走神经刺激（VNS）用于心衰/房颤。
交感抑制：β受体阻滞剂（如美托洛尔）降低MI后猝死风险。
未来方向：
靶向NPY-Y2受体调控交感-副交感平衡。
基于scRNA-seq的迷走神经元亚型特异性干预。
4. 内在心脏神经系统（ICN）--心脏第二大脑
1. ICN的解剖与功能架构
结构基础：
神经节丛分布：ICN神经元簇主要位于心房背侧和心外膜表面，大型动物（如人类）延伸至心室，形成复杂的局部网络。
神经元数量：物种差异显著（小鼠~1,000个，人类43,000–94,000个），与心脏功能复杂度正相关。
细胞组成：
感觉神经元：检测机械牵张、化学信号（如缺血代谢物）。
运动神经元：直接调控窦房结（SAN）、房室结（AVN）及心肌。
中间神经元：整合局部反射（类似肠道神经系统）。
治疗潜力与未来方向精准神经调控：靶向消融：AI导航下选择性破坏致心律失常ICN簇。基因治疗：AAV载体递送抑制性受体（如KCNQ2）至过度活跃ICN。药物开发：抑制病理NPY-Y1R信号（逆转MI后交感亢进）。调节ICN线粒体功能（改善心衰能量代谢）。
2. ICN与心脏节律的精准调控
窦房结调控：
光遗传学证据：选择性激活胆碱能ICN→严重心动过缓（小鼠模型）。
消融实验：切除特定ICN簇可阻断迷走神经介导的心率抑制。
跨区域协调：
神经节间投射实现心房-心室同步（如ICN消融导致房室传导阻滞）。
病理重塑：
心肌梗死（MI）后：ICN传入敏感化→异常交感反射→室性心律失常。
心力衰竭：ICN递质表型转换（ACh/NPY比例失衡）→自主神经失调。
5. 神经-免疫-心血管交互
心脏神经免疫轴：
交感神经：NE通过β2受体抑制巨噬细胞炎症。
迷走神经：ACh通过α7nAChR抑制NLRP3炎症小体。
感觉神经：CGRP+（降钙素基因相关肽）促进血管舒张。
动脉粥样硬化中的神经调控：
脾神经激活→释放NE→促进Ly6C^hi^单核细胞释放→斑块进展。
迷走神经刺激→减少主动脉炎症（动物模型证据）。
♥. 治疗靶点与挑战
心脏免疫干预：
靶向巨噬细胞极化：IL-4诱导M2表型（促进心梗后修复）。
抗炎疗法：Canakinumab（抗IL-1β）降低心梗复发率（CANTOS试验）。
动脉粥样硬化治疗：
免疫调节：抗CD20（耗竭B细胞）或CTLA4-Ig（抑制T细胞）在临床试验中。
神经调控：β受体阻滞剂（如美托洛尔）部分通过抑制免疫细胞活化起效。
未解问题：
如何选择性清除致病性自身免疫细胞而不影响保护性免疫？
神经-免疫互作的时空特异性如何精准调控？
6. 外周器官中的神经-免疫交互
1. 神经-免疫细胞单元（Neuro-immune Cell Units）的核心特征
解剖基础：
神经末梢（交感、副交感、感觉）与免疫细胞（巨噬细胞、ILCs等）在特定组织微环境中形成功能性突触样结构。
示例：
肠道：肌层巨噬细胞与肠神经元通过CSF1/BMP2双向信号调控蠕动。
脂肪组织：交感神经纤维相关巨噬细胞通过去甲肾上腺素降解酶（MAO-A）调控局部NE水平，影响产热。
2. 心血管系统中的神经-免疫互作（新兴领域）
心脏：
潜在通路：文献？
迷走神经（ACh）→心脏巨噬细胞α7nAChR→抑制心肌炎性损伤。
交感神经（NE）→骨髓造血干细胞→增加Ly6C^hi^单核细胞→加重心梗后纤维化。
未解问题：心脏ICN（内在心脏神经元）是否直接调控巨噬细胞表型？
动脉粥样硬化：
外膜神经-免疫轴：
老年小鼠动脉外膜中交感神经纤维与巨噬细胞共定位，可能通过NE促进斑块炎症。
Netrin-1：巨噬细胞分泌的Netrin-1通过UNC5B受体将其“锚定”在斑块内，阻断其迁出（促进斑块进展）。
ILCs在心血管修复中的作用：
心脏ILC2：分泌IL-13→促进心肌修复（减少MI后纤维化）。
争议点：ILC2是否受心脏局部神经支配（如NPY信号）调控？
3. 其他器官的范式对心血管研究的启示
肠道模型：
微生物-神经-免疫三角：
共生菌调控肠神经元CSF1→巨噬细胞BMP2→蠕动功能。
心血管类比：肠道菌群失调是否通过迷走神经影响心脏巨噬细胞？
脂肪组织模型：
交感神经-巨噬细胞代谢轴：
巨噬细胞降解NE→肥胖中产热障碍。
心血管关联：心包脂肪的类似机制是否影响冠心病？
4. 治疗潜力与挑战
神经调控疗法：
迷走神经刺激（VNS）：通过α7nAChR抑制心肌炎症（临床试验中用于心衰）。
靶向Netrin-1：促进斑块巨噬细胞迁出（小鼠模型中减少斑块负荷）。
免疫细胞精准干预：
巨噬细胞极化调控：IL-4纳米颗粒诱导修复性M2表型（心梗后应用）。
ILC2激活：IL-33注射增强心脏修复（动物实验阶段）。
挑战：
神经-免疫互作的器官特异性差异（如肠道vs心脏）。
如何避免全身免疫抑制（如靶向α7nAChR可能增加感染风险）。
5. 未来方向
空间多组学技术：
单细胞转录组+神经投射图谱联合分析（如心脏神经-免疫微环境三维重构）。
基因编辑工具：
条件性敲除免疫细胞中的神经递质受体（如巨噬细胞特异性ADRβ2 KO）。
临床转化：
开发神经-免疫双向调节剂（如NMUR1激动剂用于过敏性心肌炎）。
7. 长距离神经-免疫相互作用
1. 脑-外周器官神经免疫调控的范式
核心发现：
脑-肠-ILC3轴：下丘脑视交叉上核（SCN）通过光周期调控肠道ILC3功能→影响脂代谢与肠道屏障稳态。
脑-脂肪-ILC2轴：
下丘脑室旁核（PVN）→交感神经→性腺脂肪ILC2→调控肥胖（NE信号依赖）。
杏仁核CRH神经元→脾神经→B细胞分化为浆细胞→增强抗体产生。
应激-免疫重编程：
PVN CRH神经元→糖皮质激素信号→单核/淋巴细胞归巢至骨髓→抑制自身免疫但削弱抗病毒免疫。
“长距离”在神经免疫学中特指：解剖距离：跨越中枢神经系统（CNS）与外周器官（如脾脏、心脏、肠道）之间的远隔通信。功能层级：涉及多级神经环路整合（如大脑→脊髓→外周神经→免疫细胞），而非局部突触或旁分泌作用。系统协作：需跨系统（神经+免疫+内分泌）协同完成调控。
8. 生活方式-神经免疫-心血管疾病
机制解析：
单细胞测序揭示生活方式因素对神经/免疫细胞的表观遗传修饰。
光遗传学验证特定脑区（如PVN）对骨髓造血的直接调控。
临床转化：
开发“神经免疫生物标志物”（如下丘脑分泌素水平）预测CVD风险。
非侵入性神经调控（如经皮迷走神经刺激）辅助生活方式干预。
个性化医疗：
基于遗传背景（如ADRB2多态性）定制运动/减压方案。
9. .ABC 和 HBC 共享功能多样的大脑区域，但相同的神经元亚型是否相同仍未得到解答。
插播一篇文献=======================
1） 细胞因子最初如何向大脑发出信号以触发相应的神经和神经内分泌反应;
2） 如何通过这些机制实现免疫调节？
大脑可以通过 2 个主要途径监测免疫状态并感知外周炎症：神经和体液
免疫调节中的神经和体液通路。在免疫攻击期间，激活的巨噬细胞和其他免疫和非免疫细胞释放细胞因子，向大脑发出信号以激活免疫调节机制。中枢免疫调节是通过胆碱能抗炎途径、HPA 轴和 SNS 实现的。AP， 极后区;NTS，孤束核;DMN，迷走神经背侧运动核;PVN，室旁核;RVM，喙腹外侧延髓;LC， 蓝斑;SNS，交感神经系统;ACTH，促肾上腺皮质激素;GC，糖皮质激素;EN，肾上腺素;NE，去甲肾上腺素;ACh，乙酰胆碱;LPS，脂多糖（内毒素）。
胆碱能抗炎途径（CAP）药理学激活
1. 核心机制
胆碱能抗炎途径（CAP） 通过迷走神经传出信号抑制炎症，主要依赖 α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR） 的激活，减少巨噬细胞等免疫细胞的促炎因子（如TNF-α）释放。
CNI-1493 是一种典型的中枢作用药物，既能直接抑制巨噬细胞p38 MAPK磷酸化，又能激活迷走神经放电，从而发挥抗炎作用。
2. CNI-1493的作用特点
中枢给药（ICV）：极低剂量（0.1–10 ng/kg）即可显著抑制全身炎症（如内毒素血症），表明其通过大脑依赖性机制激活CAP。
外周给药（IV）：需要更高剂量（100 μg/kg），且迷走神经切断后失效，证明其抗炎作用依赖完整的迷走神经通路。
广谱抗炎：在脓毒症、类风湿性关节炎、胰腺炎、脑缺血等模型中均表现出保护作用，目前正在克罗恩病的II期临床试验中测试。
胆碱能抗炎途径（CAP）在炎症治疗中的新策略与潜在应用
1. 现有炎症治疗方法的局限性
目前，多数抗炎疗法（如生物制剂、细胞因子抑制剂）直接靶向促炎因子（如TNF-α、IL-6），但可能伴随免疫抑制、感染风险增加等副作用。胆碱能抗炎途径（CAP）的发现提供了间接调控炎症的新思路，通过神经-免疫交互作用实现更生理性的抗炎效果。
2. 迷走神经刺激（VNS）的临床潜力
现有应用：
VNS已获FDA批准用于治疗癫痫和难治性抑郁症，其安全性得到验证（如无显著心、肺、胃肠副作用）。
动物研究表明，VNS可激活孤束核（NTS）、蓝斑（LC）、**迷走神经背核（DMN）**等脑区，增强抗炎通路活性。
抗炎机制：
通过激活迷走神经传出纤维，释放乙酰胆碱（ACh），作用于巨噬细胞等免疫细胞的α7nAChR，抑制TNF-α等促炎因子释放。
可能间接激活HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）和交感神经系统（SNS），协同抑制炎症。
临床转化：
需在VNS治疗患者中监测糖皮质激素水平，明确其对HPA轴的影响。
现有VNS设备或可被“老药新用”治疗炎症性疾病（如类风湿性关节炎、脓毒症）。
3. 药理学靶点：α7nAChR的核心作用
α7烟碱受体是CAP的关键介质，其激活可显著抑制内毒素血症和败血症中的细胞因子风暴。
潜在药物：
CNI-1493：通过中枢激活迷走神经放电发挥抗炎作用，但需解决血脑屏障穿透问题。
胆碱能激动剂（如GTS-21）：选择性激活α7nAChR，处于实验阶段。
其他意外发现：
α-MSH（黑素细胞刺激素）、水杨酸盐（如阿司匹林）的低剂量中枢给药具有特异性抗炎效应。
胺碘酮（抗心律失常药）及NSAIDs（如吲哚美辛）可能通过增强迷走神经活性发挥作用。
4. 替代疗法的科学依据
部分传统或补充医学方法可能通过CAP调节炎症，但机制尚不明确：
催眠/冥想/生物反馈：可能通过增强迷走神经张力（如提高心率变异性）抑制炎症。
针灸：刺激特定穴位（如“足三里”）可激活迷走神经-肾上腺抗炎通路。
条件反射免疫调节（巴甫洛夫式训练）：动物模型中，条件性刺激可抑制炎症反应，提示神经可塑性参与免疫调控。
挑战：需严格临床试验验证这些方法对疾病（如糖尿病、自身免疫病）的疗效。
5. 自主神经功能障碍与慢性炎症
病理关联：
脓毒症、危重病中常见自主神经失调（如迷走神经张力降低），与高死亡率相关。
糖尿病、类风湿性关节炎患者也存在迷走神经活性下降，可能加剧疾病进展。
治疗机遇：
通过药物、VNS或行为干预增强迷走神经活性，或可改善慢性炎症性疾病。
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10. 动脉脑回路（ABC）和心脑回路（HBC）共同构成心血管脑回路-CBC
广义上，CBC 在功能上可分为 CBC 传感器和 CBC 效应器。
大脑记忆痕迹已被证明存在于涉及免疫系统的生理反应和病理生理反应中 形成与炎症相关的记忆痕迹，这些记忆痕迹被定义为大脑记住任何给定外周器官的过去组织损伤的能力.因此，脑记忆痕迹也可以定义为神经元的调节单位，它存储过去生理器官与大脑连接或器官破坏的信息。此外，新的记忆痕迹可能会在一生中形成，以适应由大脑控制的外周器官生理反应的需要。
从腹主动脉段外膜逆行病毒追踪显示自主神经脑核通过脑干和脊髓与腹腔神经节的直接多突触传出连接，而心脏神经支配的类似研究表明，脑干中的迷走神经传出神经元支配主动脉弓和心脏，包括心房（ICN 的位置）和心室. 此外，众所周知，脊髓交感神经系统的神经支配涉及骨髓、肾上腺、脾脏和其他内脏器官。这些脑到器官的传出物包含来自心血管损伤或其他类型的既往组织损伤的信息，可以定义为记忆痕迹。
专注于上腹主动脉，病毒追踪表明，外膜直接由 DRG 段 T6-12 的神经元支配，而迷走神经结节神经节和不同 DRG 的感觉神经元支配心脏.心血管神经支配的两种途径都可以进入脑干，沿着疼痛通路投射到更高的大脑区域。器官到大脑信号的慢性流动可能形成心血管系统的感觉记忆图。
11. 用于研究 CBC 的方法（
神经生物学方法的最先进的工具
）
（1） 组织透明化
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