血管co-option 介导肝转移抗血管治疗的耐受

1. 转移灶血管化的机制：

1) VEGFA介导的出芽血管生成(sprouting angiogenesis）

2) 血管co-option: a process whereby cancer cells, instead of inducing new vessel growth, incorporate pre-existing vessels from surrounding tissue

抗血管生成药物，如贝伐单抗，只能抑制出芽血管生成，可能解释其耐受的机制。共同抑制出芽血管生成与血管co-option具有更强的抑瘤作用。

2. CRC肝转移(CRCLM)的组织病理生长模式(HGP)：

共三种（Fig1)，其中前两种利用出芽血管生成、后者使用vessel co-option机制获得血供。

1) desmoplastic: 癌细胞与正常肝实质间由一层促结缔组织间质囊隔开；对VEGFA抑制剂敏感

2) pushing: 癌细胞与肝实质分开，但不存在结缔组织间质囊，癌细胞不浸润但压迫邻近肝板；是患者预后不良的独立因素。

3) replacement: 癌细胞浸润肝实质的肝板并占用原有的窦状血管；对VEGFA抑制剂耐受

3. 肝脏的血管co-option需要癌细胞浸润到正常的肝实质。因此，癌细胞的运动性可能是血管co-option所必需的。Arp2/3介导细胞前端肌动蛋白丝的成核，以驱动细胞运动。APRC3是Arp2/3的亚基，因此敲除ARPC3的表达可能影响癌细胞的运动性，从而影响血管co-option的发生。

4. 结论：

(1)在肝转移中，大约40%的病变以血管co-option为血管化的主要机制;

(2)以血管co-option为主要机制的转移瘤对bev-chemo反应较差;

(3)血管选择在bev-chemo治疗后进展的患者中普遍存在

(4)就总生存期而言，以血管co-option为主要机制的转移瘤患者临床获益较少

参考文献：Vessel co-option mediates resistance to anti-angiogenic therapy in liver metastases