2023诺奖是中年失业患癌，多年游走于科研边缘的新冠疫苗的贡献者

2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔琳·卡里科、德鲁·韦斯曼，“他们在核苷碱基修饰方面的发现使得开发有效的针对 COVID-19 的 mRNA 疫苗成为可能”。

两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的针对 COVID-19的mRNA疫苗至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解。在现代人类健康面临的最大威胁之一期间，为疫苗的前所未有的开发速度做出了贡献。

但是这位研发新冠肺炎疫苗的英雄之一卡里科的故事却不是那么的一帆风顺的。20多岁迁居美国，但几十年都没有固定职位，一直游走于学术界边缘。

1955年1月17日，卡里科出生于匈牙利东部小镇小新萨拉什，她的父亲每日屠宰的猪，开启了她研究屠刀下生物的构造的启蒙。

18岁的卡里科考入匈牙利塞格德大学，在一次讲座上，她了解到了mRNA，对这种神奇的分子产生了浓厚的兴趣。随后，她选择攻读博士学位，重点研究mRNA的应用。

1982年在赛格德大学获得博士学位，并在那里的生物研究中心担任博士后研究员，直到1985年，她被解雇了。20世纪七十年代，基因工程诞生，不久基因治疗的概念也应运而生，但这些操作均是以DNA为目标，而卡里科却认为mRNA更有前途。不符合主流研究，无路可退的她和丈夫带着两岁的女儿破釜沉舟的卖掉了车，因为匈牙利政府只允许他们带 100 美元出境，于是他们把900英镑缝在女儿的泰迪熊里偷偷带出境，来到了美国。

1985 年，Kariko 博士和她的家人

随后，她在美国天普大学开启科研工作，因为对mRNA观念有差异。1989年，她来到了宾夕法尼亚大学，在宾夕法尼亚大学的心脏病专家埃利奥特·巴纳森那里找到了一个低级别的研究助理的职位，本来可以得到补助金的她，也没有收到。

但一直缺乏科研经费，mRNA领域一片沉寂，屡次申请却没有得到支持，但她还在一直专注于研究信使核糖核酸（mRNA）。多次身边的同事的离开，既没有带走她，也没有给她带来持续的支持。1995年，因为拿不到经费，没有项目或成果，她走向了人生低潮，卡里科在宾夕法尼亚大学的教职被降至最低级别，她的职位还不如一个技术人员。同时，她还确诊了癌症，需要两次手术，而自己的丈夫却因为签证原因被困在了匈牙利。多年来她在宾夕法尼亚大学的职业生涯一直很脆弱，她从一个实验室搬到另一个实验室，依靠一位又一位资深科学家的照顾。她一年的收入从未超过60,000美元。

1997年，她去复印店复印文献时，遇到了科研生涯中最重要的合作伙伴——宾夕法尼亚大学教授、免疫学家德鲁·韦斯曼。

韦斯曼毕业于波士顿大学，他在哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心接受临床培训，并在美国国立卫生研究院进行博士后研究。1997年，韦斯曼在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组。他是罗伯茨家族疫苗研究教授和宾夕法尼亚大学 RNA 创新研究所所长。

卡塔琳回忆说：“我是RNA科学家，我可以用mRNA造出一切。

韦斯曼博士告诉她，他想制造一种针对艾滋病毒的疫苗。卡塔琳说：“是的，我能做到”。对mRNA技术的共同兴趣，让两人一拍即合，成为了科研上的长期搭档。德鲁·韦斯曼很快发现，这位级别很低的学者，对mRNA疗法的看法与他不谋而合，两人随即开始了合作。

1953年，DNA双螺旋模型的提出，在证明DNA是遗传信息携带者的同时也确立了DNA的重要地位。1958年，克里克提出“中心法则”，详细阐明了遗传信息流动方向: 首先以DNA为模板，通过转录产生RNA，再以mRNA为模板，通过翻译产生蛋白质，而蛋白质是生物学功能的直接执行者。

1961年，研究人员正式发现mRNA，从而开启对这种生物大分子的系统研究。不久，研究人员破译了mRNA遗传密码，从而在mRNA与蛋白质之间建立了线性关系，即知道mRNA序列就可确定蛋白质的信息，而知道蛋白质序列在一定程度上也可以推测mRNA信息。这一发现极大推动了mRNA的发展和应用。

应用mRNA的想法可追溯到20世纪70年代末，但到90年代才开始研究。科研人员直接为动物注射mRNA后发现，这些mRNA可产生活性蛋白质，发挥特定生物学功能，这意味着 传统使用蛋白质可以实现的目标，mRNA也可以完成。

但将mRNA应用于疫苗的尝试遇到许多挑战。合格疫苗需满足两个基本条件:首先是安全性，由于疫苗是为健康人所用，故对安全性要求极为严格;其次是有效性，只有达到一定保护率才能真正遏制疾病的传播。而mRNA作为疫苗在这两方面都有问题。

首先，将mRNA直接注射到实验动物体内可引发强烈的非特异性免疫反应，严重造成死亡；其次 ，mRNA稳定性差（对保存条件要求较为严格），在体内表达效率低（无法产生足量蛋白质），无法真正激发抗病毒能力。因此科学界和制药界对mRNA应用前景并不看好，许多研究人员在经过尝试后纷纷放弃。

mRNA疫苗引起免疫反应的过程

但当时作为生物化学家的卡里科坚持了下来，她最终与韦斯曼合作解决了mRNA疫苗应用过程中的诸多问题。比如：通过对体外合成的mRNA进行碱基修饰而大大减弱免疫原性，从而减少非特异毒性反应发生;通过去除mRNA混杂的双链RNA而进一步降低毒性，同时提高蛋白质翻译效率，使特异性免疫应答增加。

但正如卡里科在接受采访时感叹道，“现在每个人都明白mRNA技术的重要性，可惜那时候却没有。”

免疫系统具有识别“自我” 和 “非我” 的能力，而体外合成的mRNA可被固有免疫系统作为“非我”的外界入侵物对待将其破坏，因此无法到达细胞内发挥作用。mRNA是一种由4种核苷酸按照不同排列顺序形成的单链结构，四种核苷酸差别在于碱基不同，分别对应腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）。魏斯曼和克里克研究的向就转化为如何能操作RNA以逃过免疫系统的监视。

结果几年试错和改进完善，二人终于在2005年发现mRNA引发免疫应答的问题所在，那就是尿嘧啶（U）惹的祸，它与核糖有两种连接方式，正常情况下形成尿苷（下图左），但特殊情况下还形成假尿苷（Ψ）（下图右），恰恰就是这个微小差别则产生不同后果。魏斯曼和克里克发现使用Ψ代替U后形成的碱基修饰mRNA，可有效躲避免疫系统的识别而不再出现炎症反应，并在mRNA递送至细胞。与未修饰的mRNA 相比，碱基修饰生成的 mRNA 的递送显着增加了蛋白质产量。这种效应是由于调节蛋白质产生的酶的活性降低所致。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量，卡里科和韦斯曼消除了mRNA 临床应用道路上的关键障碍。

天然mRNA（左）和修饰mRNA（右）

2013年，宾夕法尼亚大学不再续聘卡里科，于是她加入了BioNTech公司，并担任公司的副总裁。

人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010 年，多家公司开始致力于开发该方法。研发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗；后者与SARS-CoV-2密切相关。

2018年，BioNTech与辉瑞公司合作开发流感mRNA疫苗。市场一般，公司艰难度日。

COVID-19 大流行爆发后，两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗以创纪录的速度开发出来。据报道，保护效果约为95%，这两种疫苗早在2020年12月就获得了批准。

后来，发生的事情，我们都知道了，疫苗开发的速度和接种速度，我们每个人都深有感触。

mRNA 疫苗的开发具有令人印象深刻的灵活性和速度，为使用新平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。未来，该技术还可用于输送治疗性蛋白质并治疗某些癌症类型。

基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2 的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过 130 亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，并预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。

今年她68岁了。而此时距离她最初开始研究mRNA已有40多年，距离她的关键技术突破也有了18年。

在这沉默苦闷的研究岁月中，比卡里科出名更早的是她的女儿祖萨娜·弗朗西亚。也许是继承了母亲坚忍不拔的精神，祖萨娜在2008年北京奥运会和2012年伦敦奥运会上连续夺得了划船比赛冠军。

2012年伦敦奥运会，卡里科夫妇祝贺女儿夺取奥运金牌

在这个阴冷的日子，谨和所有走在创业路上的朋友们，分享这位女性创业者的故事。