防治癌症新思路：早期追踪和干预癌前细胞

癌症预防领域的一大挑战是如何及早检测和定位非癌组织中的癌前细胞，即“可能会变成癌症的细胞”。这些细胞在尚未形成明显癌症病灶之前，可能表现出一些异常或异常的特征，使它们更容易发展成癌症。

科学家们在这个领域取得了重要的突破。他们开发了两种独特的‘报告系统’，这些系统能够追踪mutp53蛋白的行为，从而成功地揭示了癌前细胞的神秘面纱。

要了解mutp53，首先需要了解p53。p53是一种著名的肿瘤抑制蛋白，在正常细胞中扮演关键角色，防止细胞异常生长和癌症的形成。然而，当p53基因经历突变时，就会产生mutp53蛋白。这种mutp53蛋白不再能够阻止细胞异常增殖，相反，它们可能促进癌症的发展。mutp53在许多癌症类型中被发现，它们通常与肿瘤的恶化和预后不良相关。

这项研究使用了一种先进的基因编辑技术（CRISPR-Cas9），将特定的蛋白质序列插入小鼠的遗传物质中，从而创建了两种新的小鼠模型，允许研究人员实时观察mutp53蛋白在小鼠体内的表达情况，尤其是在深层组织中，这对于了解癌症发展过程非常重要。

研究人员观察到，在试验小鼠的腹部区域，尤其是在小肠和结肠，存在p53R172H–Akaluc的信号，这些信号分布的模式与肠道的干细胞区域相似。随着时间的推移，在胸腺淋巴瘤等肿瘤模型中出现了强烈生物发光聚焦，这些信号在终末阶段显著增加，呈指数增长，与肿瘤的发展程度相关。组织学分析和流式细胞分析确定了这些生物发光聚焦代表了癌前病变，而不是已经形成的肿瘤，这表明p53R172H–Akaluc报告系统对于监测肿瘤发展的早期阶段具有高度敏感性。

研究人员从不同年龄的小鼠中收集了带有携带突变p53并发出生物发光信号的细胞，包括早期癌前细胞和晚期淋巴瘤样肿瘤样本。通过分析基因拷贝数变异和基因表达，他们确定了早期癌前细胞和晚期肿瘤之间的分子特征差异：早期癌前细胞中存在广泛的基因拷贝数变异事件，而晚期肿瘤则主要由细胞亚克隆组成，这些细胞也具有广泛的基因拷贝数变异事件。研究人员还鉴定了在早期癌前细胞中上调的基因集，这些基因与淋巴瘤和白血病的发展有关。

研究人员发现，在携带mutp53并稳定的癌前细胞中，氨基酸的转运和代谢在显著上调，表明这一通路在早期癌前细胞中非常活跃。他们使用了一种潜在的LAT1/CD98抑制剂JPH203来阻止这一通路，从而抑制癌前细胞的发展。结果显示，JPH203的预防性治疗可以显著降低癌前细胞的生物发光信号，并延长小鼠的寿命。然而，部分小鼠仍然出现了对JPH203的耐药，这可能涉及到其它机制，如EZH2的上调。

这项研究为癌症预防和早期诊断提供了新的思路和方法，通过追踪和干预癌前细胞的发展，我们有望更有效地应对这一严重疾病。

参考文献：

Yao P, Xiao P, Huang Z, et al. Protein-level mutant p53 reporters identify druggable rare precancerous clones in noncancerous tissues[J]. Nature Cancer, 2023: 1-17.