病人级别的CMAP，想用你就来！

目前在癌症药物研发中，由于临床前模型与病人存在不可避免的差异，在临床前模型中有效的药物在患者身上未必能够达到预期疗效。即使是已获批上市用于临床治疗的药物，其响应率也往往不及100%（即原发性抵抗），甚至对于响应者，也有相当比例在初始治疗响应后经历疾病进展（即获得性抵抗）。

而解决这一问题的关键在于了解临床治疗在患者中引起的分子改变。当前已经发展了许多药物引起的分子扰动信号资源，最著名得当属细胞系层次的CMAP及其扩展版本LINCS L1000，已经被广泛应用于药物研发领域，但目前尚无病人来源的癌症药物引起的基因表达信号资源。CDS-DB自此应运而生！大家一定好奇什么是CDS-DB，下面我将为大家简单分享和总结。

CDS-DB数据库（http://cdsdb.ncpsb.org.cn/）于2023年10月份发布在Nucleic Acids Research杂志上，是首个收录病人来源的癌症治疗引起的基因表达信号数据资源和分析平台。目前已收录来自GEO/ArrayExpress中78个配对的用药前、后的临床转录组源数据集，这些数据集被划分为181个数据集级别的基因扰动信号和2012个患者级别的基因扰动信号。这些数据涵盖了85个治疗方案、71种药物、39种癌症亚型以及3628个病人样本。其中，57%的数据集级别药物扰动信号和45%的病人级别信号包含药物响应信息。

从同一患者治疗前后临床转录组数据中获得的癌症治疗引起的基因表达信号有助于揭示药物在癌症病人中的作用机制，理解肿瘤敏感性或者抵抗性的分子响应机制。更重要的是，这些信号的整合和重利用还能提供新的见解，例如通过与疾病信号的连通性分析进行药物重定向。

在这里，CDS-DB强调了三个概念：

CDS-DB数据集：将从GEO/ArrayExpress手工挖掘得到的成对的用药前、后临床转录组源数据集（source dataset）进一步划分为CDS-DB数据集。每个CDS-DB数据集由配对治疗前后病人样本组成，这些样本使用相同的治疗方案和剂量，具有相同癌症亚型、相同的取样部位分类（组织/血液/骨髓/腹水）、相似的治疗后取样时间和相同的响应分组（响应/不响应）（如果此信息可用）。

CDS-DB数据集级别基因扰动信号：获得自CDS-DB数据集中成对的用药前、后临床转录组数据的差异基因表达分析。

CDS-DB患者级别基因扰动信号：获得自一个病人的一对用药前、后转录组数据的差异基因表达分析。

数据库网页包括主页（Home），浏览（Browse），比较（Compare），搜索（Search），分析（Analyze），帮助（Help），交流（Communication）等模块。在数据库主页（Home），展示了关于CDS-DB的简介、数据统计表格和统计交互式环图，点击环图中的模块（癌症/药物分类/取样部位/数据类型），可以跳转到后面“Browse”模块中相对应所选模块的筛选界面。

主页下方介绍了数据库的主要功能/工作流：单信号分析(包括差异基因表达、功能富集、肿瘤微环境和相关性分析)和信号比较分析，可深入了解药物MOA及其在患者中的异质性、耐药机制等；信号连通性分析，可用于药物重定位、药物(联合)发现等。

相信大家最感兴趣的还是如何使用这个宝藏数据库来找到自己想要具体研究的内容，那就接着往下看！

在Browse界面，发现有数据集（Dataset），患者（Patient），药物（Drug），癌症（Cancer）四个方面。用户可以根据兴趣进选择相应模块，如对药物治疗感兴趣，可以从Drug界面中输入感兴趣的药物，以“Imatinib”为例，输入后会出现Imatinib的详细注释信息，如下图所示；Cancer界面则展现所有癌症的浏览与详细信息。

在Dataset界面展示了所有的数据集级别扰动信号。当然我们可以在左侧筛选栏进行筛选，选择药物类型及名称，癌症类型及亚型，取样部位，样本大小，数据类型，响应状态等，这样就可以找到自己想要了解的扰动信号啦！Patient界面则展示所有的患者级别扰动信号，筛选机制同理。所有信号数据都支持下载。

点击其中一个数据集级别信号，如CDS_dataset_Microarray_81，点击标号后可以看到该信号的基本信息，发现该数据集和Imatinib治疗慢性髓系白血病（CML）患者有关。

接着展示了该数据集信号的分析结果，主要由三部分组成，包括扰动特征分析，肿瘤微环境分析和相关性分析。

在扰动特征分析的差异基因表达分析（DEG）部分，可以查看自定义cutoffs值下用药前后的显著差异基因的热图和火山图，以及可自由排序的详细基因列表，此基因列表可以选择“Top500”或者“significant DEGs”，点击基因名前“>”可以展开该基因在每一个患者样本中用药前后的表达差异。单击基因名则可以跳转到该基因的“Search”界面。

在扰动特征分析的ORA和GSEA界面，可以选择不同的“gene set”，查看DEGs过表达和显著富集的通路。

如下图所示GSEA分析中，Hallmark gene set中“E2F targets”显著下调，而E2F家族中的成员参与调控细胞周期的G1期到S期的转变，与细胞周期调控密切相关，说明Imatinib可以通过调控细胞周期发挥抗肿瘤的作用。

在肿瘤微环境（TME）分析界面，支持MCP-counter 和 xCell两种免疫浸润分析方法，可以选择任意一种算法来观察TME用药前后细胞丰度的改变。

如下图所示，CD8+ T细胞显著增多，说明Imatinib也可能会通过某种机制使得TME中效应T细胞浸润增加，从而发挥强大的抗肿瘤作用。

在相关性分析界面，可以选择不同类型的内容进行相关性分析，以揭示药物引起的各项变化间可能的功能相关性。比如可以选择几项显著变化的“gene”和“pathway”，提交后得到如下图所示的结果，可以发现CDK4，E2F1，SKP2和细胞周期以及DNA复制有一定的相关性。

此外，如果想要了解应用Imatinib治疗肿瘤后引起的转录扰动的异质性和同质性，则可以进行信号比较分析——“Compare”。如图所示，共选中5个Imatinib治疗的数据集，提交后可以发现有趣的共享/不一致的MOA相关的基因、通路或TME细胞群体。

在“Search”界面，我们可以检索感兴趣的基因、通路和TME细胞类型。以SKP2为例提交后，可以查看其在不同CDS-DB数据集中的扰动程度，发现在CDS_dataset_Microarray_81和CDS_dataset_Microarray_91中该基因显著下调，而且进一步分析出SKP2在CML中被显著扰动，这和我们之前的研究发现都是一致的。

如果想要寻找能够逆转疾病信号的药物或者寻找能够克服耐药的联合用药，则可以使用“Analyze”，该信号连通性分析功能对于药物重定向，靶标/MOA的发现以及联合用药都具有重要意义。首先可以按照界面的要求输入一个疾病信号或者药物A的抵抗信号后选择“Reverse”，点击“Search”进行搜寻逆转所输入疾病信号或药物抵抗信号的数据库信号。相反的，选择“Mimic”也可以模拟所输入的信号，以寻找与输入药物信号具有相似MOA或靶标的数据库信号。

此外，还可以从CTR-DB（该团队前两年研发的一个具有临床用药响应信息的病人来源的癌症临床转录组数据资源，http://ctrdb.ncpsb.org.cn/）中选择癌症药物抵抗信号作为输入，如下图所示，以“CTR_RNAseq_342”为例，“Add signature”后进行“Search”，可以发现脑胶质瘤治疗的MOA和靶标，同时对于药物重定向也具有启发意义。

最后，Help和Communication部分则分别提供了使用指南和作者团队在利用组学数据分析辅助精准医学方面其他工作的简介。

以上就是CDS-DB数据库的主要内容，小伙伴们使用时别忘记引用以下参考文献！

Liu Z, Chen R, Yang L, Jiang J, Ma S, Chen L, He M, Mao Y, Guo C, Kong X, Zhang X, Qi Y, Liu F, He F, Li D. CDS-DB, an omnibus for patient-derived gene expression signatures induced by cancer treatment. Nucleic Acids Res. 2023 Oct 27:gkad888. doi: 10.1093/nar/gkad888. PMID: 37889038.

Liu Z, Liu J, Liu X, Wang X, Xie Q, Zhang X, Kong X, He M, Yang Y, Deng X, Yang L, Qi Y, Li J, Liu Y, Yuan L, Diao L, He F, Li D. CTR-DB, an omnibus for patient-derived gene expression signatures correlated with cancer drug response. Nucleic Acids Res. 2022 Jan 7;50(D1):D1184-D1199. doi: 10.1093/nar/gkab860. PMID: 34570230; PMCID: PMC8728209.