Cell新子刊，乏氧泛癌生信分析

大家好，今天要和大家分享的是2020年8月发表的一篇文章：“Integrative Analysis of Hypoxia-Associated Signature in Pan-Cancer”。在这项研究中，作者旨在使用多组学数据全面分析乏氧相关基因在泛癌中的分子特征和临床相关性，并探索乏氧与mRNA表达、拷贝数变异(CNV)、甲基化以及突变之间的联系。研究结果显示，与正常组织相比，大多数乏氧基因在癌组织中的表达上调，并且与甲基化水平呈负相关。同时，乏氧基因在不同癌症类型中的突变频率较低。此外，乏氧还与多种癌症标志物以及癌症相关代谢途径密切相关。最后，研究表明乏氧是多种癌症类型的预后(OS)危险因素。

发表杂志：iScience.
研究背景

癌症具有复杂的生物学特征。乏氧定义为机体组织在得不到充分氧或者不能充分利用氧时所产生的一种病理现象，是恶性肿瘤的标志之一。由于肿瘤细胞增殖迅速，肿瘤质量增加，导致血液供应不足，引起肿瘤微环境乏氧。研究发现肿瘤细胞可以通过多种机制诱导乏氧，激活低氧诱导因子HIF信号通路，加速肿瘤的生长，提高肿瘤的侵袭性，促使肿瘤发生转移。此外，乏氧还会促进肿瘤自我更新并抑制某些肿瘤干细胞的分化，并与脉管系统、预后和放化疗抗性有关。

乏氧基因在泛癌组织中的基因组改变情况

①分析来自TCGA、CCLE、GDSC和GEO数据库中的泛癌转录组数据、CNV、甲基化和突变数据。

②选择临床适用的15乏氧基因特征（VEGF、PGAM1、ENO1、LDHA、TPI1、P4HA1、MRPS17、ADM、NDRG1、TUBB6、ALDOA，MIF、SLC2A1、CDKN3和ACOT7）进行后续研究。

结果：

下图A：在所有乏氧基因中均观察到CNV，其中NDRG1和MRPS17在33种癌症类型中扩增频率最高。

下图B：15基因的平均突变频率较低，范围从0到0.25，平均值为0.01。

下图C：在大多数乏氧基因中均存在甲基化。

下图D：TCGA和GEO数据均显示，与正常组织相比，乏氧基因在肺癌、肾癌和宫颈癌组织的表达更高。

下图E：乏氧基因表达和甲基化水平之间存在负相关关系。

下图F：与正常组织相比，14个乏氧基因在癌组织中的表达显著上调，p<0.001。

下图G：免疫组织化学(IHC)验证NDRG1在肾癌组织中表达显著升高。

15****乏氧基因在泛癌细胞系中的基因组改变情况

①分析乏氧基因在CCLE和GDSC的癌细胞系中的情况。

②评估15乏氧基因在转移和原发癌细胞系中的表达模式。

结果：

下图A-B：乏氧基因在CCLE大多数细胞系中的CNV频率非常低，范围从0到0.65；而在GDSC细胞系中的CNV频率平均较高，范围从0到1。

下图C-D：乏氧基因在CCLE细胞系中的突变频率与GDSC相似，均在0到0.5之间。

下图E-F：在大多数癌症类型的转移细胞系中，乏氧基因的表达水平较高。

15****乏氧基因和癌症通路

①研究15乏氧基因之间的表达相关性。

②分析单个乏氧基因表达与癌症标志相关通路活性之间的关系。

③分析15乏氧基因的代谢组学和转录组学之间的相关性。

结果：

下图A：乏氧基因中的大多数彼此呈正相关，TPI1和ENO1的相关性最为密切。

下图B：乏氧基因表达与多种致癌途径的激活和抑制相关。

下图C：激活的通路数量大大超过抑制通路的数量，表明乏氧基因具有促癌作用。

下图D：乏氧与BA生物合成、生物蝶呤代谢和赖氨酸代谢等代谢途径相关。

下图E：在大多数癌症类型中敲除ALDOA、LDHA、TPI1和PGAM1后，细胞适应性显著降低，而敲除TUBB6、ACOT7、NDRG1、CDKN3、VEGFA和MIF后，细胞适应性仅略有增加。

下图F：临床可操作基因与乏氧基因之间的相关性。

下图G：乏氧基因与多种癌症生物标志物相关。

15****乏氧基因与预后

①采用Cox分析评估15乏氧基因对患者总生存期（OS）的影响。

结果：

下图A：乏氧基因中的大多数是多种癌症类型预后的危险因素，尤其是肝细胞癌(LIHC)和肺腺癌(LUAD)。

下图B：根据15乏氧基因的风险评分模式，确定了两个LIHC患者亚型。

下图C：根据风险评分的LIHC患者生存图。

下图D：风险评分预测模型的接收者操作特征（AUC）曲线下面积=0.69，表明该模型预测性能良好。

小结：

在本项研究中，作者整合代谢组学、转录组学、表观遗传学和蛋白质组学数据综合研究乏氧相关基因在泛癌中的作用。研究结果显示，NDRG1和MRPS17的拷贝数扩增是癌症的危险因素，可用于预测某些癌症的预后。此外，乏氧与多种癌症生物标志物及代谢途径密切相关，这有助于更好地了解癌症中乏氧微环境的形成。总之，本研究有助于为肿瘤乏氧的机制探讨和临床应用提供参考。