即将上市！KRAS抑制剂Krazati联合疗法和D-1553优先审评

近日，FDA已接受阿达格拉西(Krazati)与西妥昔单抗(Erbitux)联合用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)的补充新药申请(sNDA)进行优先审查。本次审查的目标日期为2024年6月21日。

此次补充新药申请提交主要基于KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的结果，证明了KRAZATI和西妥昔单抗在携带KRAS G12C突变的转移性CRC患者中的临床活性和可控的安全性。

研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。显示使用KRAZATI联合或不联合西妥昔单抗治疗在经过大量预处理的研究人群中具有抗肿瘤活性。在28例可评估患者中，中位反应持续时间为7.6个月，中位缓解时间为1.4个月。在该队列的所有32例患者中，中位无进展生存期为6.9个月。中位总生存期为13.4个月。

图片源于《新英格兰医学杂志》

全球第2款获批的口服KRAS抑制剂-KRAZATI

KRAZATI是一种高选择性和强效的KRAS G12C口服小分子抑制剂，具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。是全球第2款获批的口服KRAS抑制剂。

2022年12月12日，Mirati Therapeutics公司研发的KRAZATI（Adagrasib）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。

关于KRASG12C突变

由于KRAS突变体的结构特点、信号通路的复杂性以及KRAS突变型肿瘤的耐药性，KRAS一度被称为“不可成药靶点”。其中，KRAS G12C作为一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，发生在约15%的非小细胞肺癌中。

关于D-1553

KRAS-G12C抑制剂治疗的最大障碍是不可避免地出现耐药性，细胞间变异性或肿瘤内异质性被认为是导致KRAS-G12C抑制剂耐药的主要因素。而D-1553是一种新型有效的KRAS G12C小分子抑制剂。

2023年12月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，益方生物递交的格舒瑞昔片（D-1553片）拟纳入优先审评，针对适应症为：既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

D-1553代表了KRAS G12C突变NSCLC患者的一种有前途的治疗选择，具有非常鼓舞人心的临床疗效。

在一项旨在评估D-1553在KRASG12C突变的NSCLC中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和初步疗效的临床试验中，共纳入16例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，12名患者有部分反应(PR)，14名患者病情稳定(SD)。总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为42.9%和92.9%。

值得注意的是，D-1553近期已经被纳入优先审评程序，相信很快就能获批上市。同时我们也期待能有更多药物获批，造福癌友患者。

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参考资料

Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C | NEJM

FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C-mutated NSCLC | FDA