基因检测对黄斑变性的致病基因鉴定：黄斑营养不良

检测机构介绍：

佳学基因（Jiaxuejiyin）是一家以基因检测、基因信息的破解与解密所需要的基因组大数据分析为核心竞争力，致力于遗传病/罕见病基因辅助诊断及个体化诊疗等技术研究与服务的综合型企业。旗下拥有国家卫健委认证的第三方医学检验实验室，为各级医院提供等着同于医院检验科的基因检测报告。同时，佳学基因也面向健康人群的基因检测公司。

黄斑营养不良疾病概述：

黄斑营养不良(macular dystrophy,MD)是一组主要影响中央视网膜(黄斑区)的遗传性视网膜疾病。它主要包括以下几种类型:

青少年黄斑营养不良/眼底黄色斑点症(Stargardt disease/fundus flavimaculatus, STGD1):这是最常见的一种继发性黄斑营养不良,好发于儿童和青少年。它的特征是黄斑区和周围视网膜出现黄白色营养不良斑,导致视力逐渐下降。这种疾病的遗传方式通常是自治隐性遗传。

卵黄样黄斑营养不良(Best vitelliform macular dystrophy,BVMD):这是一种少见的黄斑营养不良,特征为黄斑区出现像蛋黄一样的黄色脂质病变,年轻患者视力 relatively 保留较好。这种疾病的遗传方式通常是自治显性遗传。

常染色体隐性卵黄样变(autosomal recessive bestrophinopathy,ARB):这是一种和BVMD相似但是更为少见的疾病,遗传方式为常染色体隐性,也特徵性地出现黄斑区卵黄样病变。

除了上述三种主要类型,还有较为少见的黄斑营养不良类型,如成人发病的锥体-杆体黄斑营养不良(cone/rod dystrophy)、模式黄斑营养不良(pattern dystrophy)等。所有类型的黄斑营养不良目前都没有特效的治疗方法,只能对症治疗,通过低视力训练和生活辅助来提高患者的生活质量。

黄斑营养变性的临床表现及诊断要点：

黄斑营养变性的临床表现和诊断要点主要包括以下几个方面:

临床表现

最常见的首发症状是青少年期进行性、双眼对称性中央视力下降,通常伴有眼底病变。

患者可不同程度地伴有光视障碍、夜盲、颜色识别困难等其他视功能障碍。

少部分患者可表现为急性或亚急性中央暗点。

个别类型如ARB还可伴有闭角型青光眼。

眼底检查

根据不同期阶段可显示出黄斑区大小、形态、数量、颜色各异的病理性病灶。

部分类型如BVMD和ARB可出现典型的卵黄样黄色病灶。

电生理检查

STGD早期视网膜电图各波形正常,病程中期及后期出现异常。

BVMD和ARB患者眼电图Arden比值常低于1.5。

影像学检查

眼底自发荧光、OCT可显示黄斑区质构及代谢情况的细微改变。

FFA可提示早期血管密度及渗漏情况。

有助于疾病定性诊断、定量评估病情进展及判断预后。

综上所述,黄斑营养变性临床表现复杂多样,缺乏特异性,需综合各项检查进行系统分析,注意病程对应特点,方能增加诊断的准确性。随着影像技术与遗传学检测的不断发展,我们对其诊断与鉴别诊断将更加准确。

黄斑营养变性遗传特点：

MD的遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X性连锁遗传。目前已确定的单纯性MD致病基因有20余种，其中ABCA4是STGD1的唯一致病基因，BEST1是BVMD的致病基因。

人体疾病表征与基因突变位点的关系

类型疾病分型致病基因

卵黄状黄斑营养不良BVMD卵黄状黄班营养不良1型(OMIM:153840)VWD1

卵黄状黄斑营养不良2型(OMMX:153700)BEST1

那黄状黄斑营养不良3型(OMIM:608161)PRPH2

卵黄状黄斑营养不良4型(OMIM:616151)IMPG1

卵黄状黄斑营养不良5型(OMIM:616152)IMPG2

图案状黄斑营养不良MDPT图案状黄斑营养不良1型(OMIM:169150)PRPH2

图案状黄斑营养不良2型(0MIM:608970)CTNNA1

图案状黄斑营养不良3型(OMIM:617111)MAPKAPK3

青少年黄斑营养不良/眼底黄色斑点症/Stargardt 病STGDStargardt病1型(OMIM:248200)ABCA4

Stargardt病3型 (0MIM:600110)ELOWL4

Stargarddt病4型 (0MIM:603786)PROM1

视网膜黄斑营养不良视网膜黄斑营养不良1型 (OMIM:136550) 也称North Carolina型DHS6S1

视网膜黄斑营养不良2型(OMM:608051)PROM1

基因检测策略：

技术策略二代测序

范围策略：全外显子组

佳学基因（提供单基因检测，针对特点亚型、眼科遗传病检测包和全基因组外显子三种选项，具体异同请咨询佳学基因解码师）

检出率：

对于BVMD的BEST1致病基因在有阳性家族史患者人群检出率约为9７%，在无家族史患者人群检出率约为７0%-８0%。

其他类型暂无致病基因在该患者人群检出率。

 佳学基因检测案例分析 

临床信息：

患者，李亚鹏（化名），男性，1４岁，经北京同仁医院诊断疑似黄斑变性？黄斑中心变薄，视网膜后极部有黄色斑点

检测项目

全外显子组致病基因鉴定基因解码

佳学基因全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖8７%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型

检测结果

检出2个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：

ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M和c.418dupC:p.R140fs杂合变异。

基因检测报告给出的突变信息

变异基因染色体位置rｓ编号核苷酸改变氨基 酸改变变异类型人群频率蛋白预测软件基因型

ABCA4Chr1 : 945090 26rs201 855602NM_ 0003050:ex on21:c.C03056 Tp. T1019M错义 突变0SIFT:D Mutatisasaate:D PROVEAN:D杂合

Chr1: 945741 56NANM_ 000350:ex on4:c. 418dupCp.R140fs移码 突变NASIFT:. Mutaetienlatex: PROVEAN:.杂合

注：人群频率：gnomAD_exome_EAS；“D”：可能有害;“.”：无注释

为什么ABCA4基因突变为导致病疾病的发生？

ABCA4（ATP binding cassette subfamily A member 4)基因编码ATP结合（ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白，ABC蛋白表达于视网膜感光细胞，调控细胞功能。

ATP结合盒A亚家族成员4(ABCA4)是一种跨膜蛋白,编码ABCR运输蛋白。它的结构和功能主要包括:

ABCA4的结构

ABCA4蛋白由1281个氨基酸组成,包含两个跨膜结构域和两个核苷酸结合域。每个跨膜结构域都包含6个跨膜螺旋段。

ABCA4的功能

ABCA4作为一种翻转酶,主要定位于视锥细胞的外节区膜,参与视网膜循环视物质all-trans-视黄醛的运输。它可以将all-trans-视黄醛翻转为11-顺式视黄醛,并运送出视细胞外节区,防止视黄醛聚集对视网膜的损害。

ABCA4 临床意义

ABCA4基因突变将导致其编码蛋白功能缺陷,视黄醛聚集而引起视网膜病变。这是STGD和其他一些黄斑变性及视网膜变性疾病的分子病因基础。

因此,ABCA4蛋白通过参与视网膜视物质的循环复原过程,发挥关键的保护视网膜细胞的作用,其功能异常与多种继发性黄斑营养不良及视网膜色素变性相关。

基因关联疾病表型简介:人体基因序列变化与人体疾病表征的关系

匹配受检者表型，OMIM数据库收录与ABCA4基因关联表型如下：

Phenotype

MIM NO.

疾病表型遗传模式

248200Stargardt disease 1AR

ABCA4基因关联其它表型：Retinal dystrophy, early-onset severe（视网膜营养不良，早发严重型）；Fundus flavimaculatus（眼底黄素班），Macular degeneration, juvenile（黄斑变性，青少年型）

注：“AR”：常染色体隐性遗传；参考：https://www.omim.org/entry/248200

基因检测报告对基因突变的解释

（1）受检者样本中检出ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M和c.418dupC:p.R140fs杂合变异。

（2）ABCA4基因c.C3056T:p.T1019M变异为错义突变，已被ClinVar数据库收录，临床意义注释为致病性的变异，信息参见：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/289310/#summary-evidence。

（3）ABCA4基因c.418dupC:p.R140fs为移码突变，较可能影响蛋白功能，未被ClinVar数据库收录，未被gnomAD_exome_EAS人群数据库收录。

（4）家系一代测序验证结果显示检出变异在父母样本呈反式排列，父母均为杂合子携带者（携带者一般不表现疾病病理表型），受检者则构成复合杂合变异基因型，并匹配临床表型。

（5）根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定检出变异均为致病性的基因变异。

根据基因检测结果所给出的遗传咨询建议

（1）受检者将来婚育，有100%概率将检出变异的其中1个遗传给子代，子代一般为杂合子携带者，建议再行遗传咨询。

（2）受检者父母若再生育，受检者同胞将有25%概率携带与其相同基因型，并有患病风险，建议家系遗传咨询。

基因检测结果多次验证，以确保正确性