人体吞噬细胞NADPH氧化酶如何引发“呼吸式爆发”激活天然免疫？

人体免疫系统中的吞噬细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，是抵御病原微生物入侵的第一道防线。在它们对逃避宿主防御机制的病原体进行吞噬作用时，会启动一种名为“呼吸爆发”的特殊生理过程。

这个过程中，吞噬细胞内的NADPH氧化酶发挥了关键角色，它能够将胞内NADPH的电子传递到胞外氧分子上，使之还原生成超氧化物阴离子，并进一步转化为过氧化氢等杀菌活性氧物种，这些活性氧具有直接杀灭被吞噬的细菌等病原体的重要功能。

尽管吞噬细胞NADPH氧化酶在天然免疫中具有极其重要的功能，但其结构机制研究相对缓慢。已知，吞噬细胞NADPH氧化酶全酶由两个组分构成，一个是由膜蛋白NOX2和p22形成的膜组分，另一个是由p47、p67、Rac和 p40形成的胞浆组分。

图1.激活后NOX2的构象变化

然而以往的研究：NOX2-p22复合体在静息状态下的完整结构[1]、NOX2-p22跨膜区（TMD）的结构[2]，在这些结构中，都不含有胞浆组分。因此，胞浆组分激活吞噬细胞NADPH氧化酶膜组分的分子机制尚待揭示。

2024年2月14日，北京大学陈雷团队在国际知名杂志Nature上发表了一项重要研究成果。他们利用冷冻电镜技术解析了激活和静息状态下NOX2的结构，并在原子水平上揭示了胞浆组分p67、Rac1和p47与NOX2的结合方式及引发的构象变化。这一发现为深入探究NOX2的激活机制奠定了坚实的结构基础。

图2.激活状态下人体吞噬细胞NADPH氧化酶的结构

总的来讲，该研究揭示了三个主要胞浆因子p47、p67及Rac1片段如何协同作用并激活NOX2的过程。

p67与Rac1形成的复合体紧贴着NOX2的脱氢酶结构域，诱导其收缩，这稳定了NADPH结合并对FAD（黄素腺嘌呤二核苷酸）结合域的距离产生了调整。同时，脱氢酶结构域与NOX2跨膜结构域底部紧密结合，使得FAD与内部血红素之间的距离缩短，这些精密的空间重排可能有效地促进了氧化酶内不同氧化还原中心间电子的高效转移，从而激活吞噬细胞的NADPH氧化酶。

图3.吞噬细胞NADPH氧化酶活化模型

此外，该研究还详细介绍了p22亚单位对于NOX2的重要性，特别是其C端富含脯氨酸区域（PRR），在激活过程中招募胞浆因子。在静息状态下，p47、p67和p40形成了一个三元复合体，其中p47处于自抑制状态，不能与p22的PRR结合；而在感染信号触发下，p47发生磷酸化并释放自抑制，随后SH3结构域可以结合到p22的PRR上，进而促进整个氧化酶复合体组装与活化。

图4.激活状态下NOX2-p22复合物的整体结构

综上所述，这项研究成果不仅提供了深入理解吞噬细胞NADPH氧化酶活化机制的关键证据，而且对于慢性肉芽肿病（CGD）等相关疾病的治疗以及开发针对吞噬细胞氧化应激反应的药物策略有着重要指导价值。例如，在肺部炎症疾病、脑卒中、创伤性脑损伤等多种病理条件下，靶向调控吞噬细胞NADPH氧化酶活性有望成为新的药物研发方向。

参考文献：

[1]R. Liu, K. Song, J. X. Wu, X. P. Geng, L. Zheng, X. Gao, H. Peng and L. Chen. Structure of human phagocyte NADPH oxidase in the resting state. in Elife, 2022, 2022/11/23 edn Vol. 11.

[2]S. Noreng, N. Ota, Y. Sun, H. Ho, M. Johnson, C. P. Arthur, K. Schneider, I. Lehoux, C. W. Davies, K. Mortara, K. Wong, D. Seshasayee, M. Masureel, J. Payandeh, T. Yi and J. T. Koerber. Structure of the core human NADPH oxidase NOX2. in Nat Commun, 2022, 2022/10/15 edn Vol. 13 6079.

[3]Liu X, Shi Y, Liu R, Song K, Chen L. Structure of human phagocyte NADPH oxidase in the activated state. Nature. 2024 Mar;627(8002):189-195.

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