肿瘤精准免疫及个体化治疗系列讲演7：高浓度维生素C在肿瘤治疗中的作用

在广东祈福医院肿瘤精准免疫及个体化治疗学习班上，区俊文教授深入分析了维生素C在免疫治疗中的作用与潜力。她详细讲解了药理浓度维生素C如何影响免疫细胞的功能。她强调了大剂量维生素C治疗在针对特定肿瘤患者群体中显示出的高敏感性，以及与放疗、化疗、PD-1抑制剂以及其他靶向药物联合使用时，能够产生的协同增效作用。

那么，维生素C在肿瘤治疗中的具体作用机制和潜在的治疗效果是什么？

听大咖怎么讲：

维生素C具有双向调节作用。在我们口服维生素C时，由于浓度较低，其主要发挥的是抗氧化作用。然而，当静脉使用，血液中的维C浓度超过0.5毫摩尔每升时，维生素C则通过产生过氧化氢选择性杀灭癌细胞。这一系列反应及其机制早在十多年前就已经被美国的研究者通过大量的体外和临床研究所证实。针对特定患者群体，大剂量维生素C的治疗被证实具有较高的敏感性，这表明对肿瘤代谢表型进行精确治疗的必要性。

我们团队进行的大剂量维生素C在非小细胞肺癌I-II期临床研究，已发表了四篇SCI论文，逐步揭示了一个重要发现：肿瘤分期越晚，患者血浆中的维生素C水平越低。在晚期非小细胞肺癌患者中，提高维生素C水平可以显著改善生活质量并延长总生存期。此外，我们还观察到大剂量维生素C能够降低白细胞介素6等炎症因子的水平。

今年，我们发表的一项研究旨在寻找维生素C治疗有效性的生物标记物。我们对非小细胞肺癌患者的肿瘤组织进行SERPINE1和SERPINB7蛋白表达水平与生存时间的分析，根据蛋白表达的中位水平将其分类为“高表达”和“低表达”。结果提示，维生素C联合治疗组中，SERPINE1和SERPINB7的高表达患者显示出较长的总生存期，提示在SERPINE1和SERPINB7高表达组的患者中，静脉注射大剂量维生素C治疗能带来更显著的益处。这一结果得到了150多例患者样本以及两个数据库分析的支持，提示SERPINE1和SERPINB7可能是预测NSCLC患者对IVC治疗有效性的重要生物标志物，这一研究结果为大剂量维生素C的精准治疗提供了理论支持。

我们今天的主题是探讨维生素C在免疫治疗中的作用。实际上，国内已有大量研究探索了维生素C与免疫微环境之间的关系。除免疫微环境外，维生素C还影响缺氧微环境、血管结构微环境、酸性微环境、机械微环境以及微生物菌群微环境。维生素C能显著降低缺氧诱导因子、神经生长因子和纤维细胞生长因子的表达，因此在缺氧微环境中起到了关键作用。同时，维生素C还能显著降低细胞外环境的酸化程度，这一效果主要通过抑制特定酶的活性来实现。

转回到今天讨论的核心话题，即维生素C在免疫系统中的关键作用。无论是先天性免疫还是获得性免疫，维生素C都扮演着至关重要的角色，原因在于它在大多数免疫细胞内的浓度远高于其他细胞和组织，达到20毫摩尔每升，这是其他细胞所不具备的。因此，如果维生素C缺乏，可能会直接影响到免疫细胞的活性。

在美国一项针对非小细胞肺癌的研究中，研究者发现，在每周两次给予75克维生素C的联合化疗方案后，无进展生存期大于六个月的患者中，CD8 T细胞的活性提高了4.2倍，而CD4 T细胞的变化则不那么显著。这一发现得到了两篇经典文献的支持，这两篇文献分别于2020年发表在PNAS和Science的子刊上，研究了维生素C在淋巴瘤模型中的作用。当维生素C以一定浓度作用于淋巴瘤细胞时，观察到TET被激活。

同时，维生素C对CD8 T细胞的敏感性有显著提升。研究发现，当维生素C作用于CD8 T细胞时，其激活程度以及杀伤能力都有显著增强。因此，可以得出结论，高浓度的维生素C在体外具有双重作用：一方面增强癌细胞对治疗的敏感性，另一方面提升CD8 T细胞的杀伤力和活性。

在一个淋巴瘤动物模型中，通过九天的培养后进行分组实验，结果显示，单独使用高浓度维生素C或PD-1抑制剂都无法达到两者联合应用时的肿瘤抑制效果。肿瘤的体积和重量在联合治疗组中显著减小。此外，通过检测肿瘤抑制指数，发现该指数小于1，表明维生素C和PD-1抑制剂的联合使用能显著增强治疗效果。

对肿瘤组织的分析发现，即使是单独使用高浓度维生素C（相当于人体每公斤1.5克的剂量）也能显著增强CD8 T细胞在肿瘤组织中的浸润作用，表明维生素C能独立促进CD8 T细胞对肿瘤的攻击。研究还发现，在双药联合治疗组中，细胞毒性T细胞（CD8 T细胞）和自然杀伤（NK）细胞的活性及肿瘤组织中的浸润程度显著增加，尤其是NK细胞的作用更为显著。此外，巨噬细胞的浸润以及白细胞介素12（IL-12）的表达也显著提高。

在另一项研究中，通过使用不同的动物模型（包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和黑色素瘤等），发现维生素C在免疫完整的小鼠中能够发挥显著的免疫激活作用，而在免疫缺陷的小鼠中无效。单独使用维生素C时，CD4和CD8 T细胞水平显著增加，但若使用针对CD4和CD8的抗体进行抑制，维生素C的效果便消失。在进行小鼠脾脏切除手术后，通过将CD4和CD8 T细胞分离并重新注入小鼠体内，观察到维生素C的免疫激活效果得到恢复，该效果可能主要依赖于CD8 T细胞的作用。

总的来说，大剂量维生素C对免疫功能是非常重要的，而且其功能是多方面的。由于不同的实验模型和条件，维生素C的具体作用可能会有所不同。然而，它在免疫治疗中无疑起到了促进和增强作用的角色。这也意味着在这一领域还存在许多未被发掘的新发现和机遇。我们期待未来能够与蔡主任联合开展相关的临床研究，以探讨大剂量维生素C在治疗应用中的潜在的增效作用。