转移病灶缩小或消失！CAR-NK在众多癌种全面开花！

自然杀伤细胞(NK)是先天免疫系统的淋巴细胞。NK细胞的一个关键特征是它们能够识别各种处于困境的细胞，特别是肿瘤细胞和感染病毒的细胞。它们结合了针对其细胞靶标的直接效应功能，并参与多细胞免疫应答的产生、形成和维持。

近年来，NK细胞疗法在肿瘤方面取得了卓越的成绩。

弥漫大B细胞淋巴瘤患者经NK细胞治疗后肿瘤明显缩小

世界临床病例杂志报道了一个病例：一例晚期弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL )老年患者，经NK细胞治疗后，肿瘤明显缩小，效果显著。

一位91岁的女性于2022年4月观察到右腋窝淋巴结肿胀，穿刺细胞学检查及右腋窝淋巴结培养未见恶性。鉴于血液学检查显示弓形虫IgG抗体存在，且患者有猫，初步判断为急性弓形虫病引起的淋巴结病，并给予抗菌治疗。肿瘤暂时缩小，但约1个月后右侧腋窝淋巴结再次肿大，并伴有锁骨下淋巴结肿大。因此，进行了右侧锁骨下淋巴结活检。组织学检查显示病理结果为滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

2022年7月，患者接受NK治疗。1个月时，右侧腋窝淋巴结轻度肿大，锁骨下淋巴结大小不变；两个月时，右侧腋窝淋巴结明显缩小，锁骨下淋巴结轻度缩小；五个月的时候，右腋窝淋巴结，最初有拳头那么大，已经缩小到拇指头那么大，锁骨下淋巴结也明显萎缩，肿胀明显减轻，肿胀部位难以察觉；6个月时，腋窝和锁骨下淋巴结进一步缩小。

多数转移灶消失！NK细胞疗法在实体瘤具有显著疗效

除此之外，NK细胞疗法在实体瘤方面如胃癌、肝癌、肺癌等领域也取得了显著的成绩。

2023年8月，一篇题为《Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer》的病例研究表明免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外源过继转移NK细胞与抗血管生成靶向治疗的联合治疗在转移性小细胞肺癌中的效果令人满意。

一名67岁的男性患者诊断为转移性小细胞肺癌。

患者接受NK细胞治疗后，CT扫描显示了一些积极的变化。右侧胸腔积液减少，右侧胸膜增厚减轻，纵隔淋巴结和右侧锁骨上淋巴结体积减小。腹部及腹膜后淋巴结未见明显肿大。

与之前于2022年5月7日进行的扫描相比，随后于2022年10月17日进行的扫描显示体积明显缩小。具体来说，在右上叶的结节以及位于右侧锁骨上和纵隔区靠近气管、血管、主动脉旁动脉和下腔静脉的多个淋巴结中观察到萎缩。先前在局部腹膜、右前胸壁和第11-12肋间隙观察到的结节性增厚明显减少。此外，右肩肌肉中稍低密度的结节影也显示出明显的减少。这些结果表明，全身治疗是有效的，导致大多数转移灶消失，剩余转移灶明显缩小。

考虑到NK细胞的固有特性，CAR是一种人工修饰的融合蛋白，具有一个细胞外抗原识别结构域和几个基因修饰的细胞内信号转导结构域，CAR-NK细胞是一种“现成的”产品，通过NK细胞受体依赖性和CAR依赖性信号级联的细胞毒性作用，满足了大规模生产癌症免疫治疗的临床需求。

CAR-NK与CAR-T相比有哪些优势？

01、起效更快

与T细胞相比，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。

02、广谱抗癌

NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用， NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。

03、副作用更小

目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合症或移植物抗宿主病。

相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。

04、缩短制备时间

由于NK细胞不会引起GVHD(移植物抗宿主病)，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。

这意味着研究人员可以从一个供体中制备多个剂量的“现货型”或“即用型”CAR NK细胞来治疗多个患者。从而使治疗的时间大大缩短。并且和个体化定制的CAR-T细胞相比，“即用型”的CAR-NK疗法价格可能会有所降低

完全缓解率为64%！CAR-NK细胞疗法在血液肿瘤治疗中“大放异彩”

CAR-NK疗法最初也是被用来治疗血液系统恶性肿瘤，如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。

根据MD安德森癌症中心的I/IIa期试验（NCT03056339）结果，使用脐带血衍生的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法靶向CD19治疗，在大多数复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中产生了临床反应，未观察到重大毒性。试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上，在参与研究的11名患者中，8名对治疗有效，7名达到完全缓解，完全缓解率为64%。

国内CAR-NK获批临床, 治疗系统性红斑狼疮

细胞治疗的发展为系统性红斑狼疮（SLE）患者带来了一种全新的、安全有效的治疗选择。细胞疗法为患有严重自身免疫性疾病带来长期缓解的潜力。

2024年2月7日，先博生物自主研发的靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床默示许可，适应症为中重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）。这是SLE适应症在国内首个通用型NK产品获批IND。

综上所述，NK细胞具有巨大的潜力，可用于疾病治疗，包括但不限于癌症。CAR-NK疗法是一个很有前途的临床研究领域，在临床上给某些患者带来更加安全有效科学的疗效。随着科研技术的不断进步，CAR-NK细胞疗法有望攻克更多的恶性肿瘤。

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参考资料

1. Safety, efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+ B cell tumors: a phase 1/2 trial | Nature Medicine

2. Natural killer cell therapies | Nature

3. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer - eBioMedicine (thelancet.com)

4. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors | New England Journal of Medicine (nejm.org)