仅隔一个月，余金权教授，第24篇Nature/Science

羰基化合物中γ立体和δ立体中心的立体选择性构建是不对称合成的关键目标。

在此，美国斯克里普斯研究中心余金权教授等人报道了手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体，该配体能够对映选择性钯催化的游离环烷烃羧酸的远程γ-C-H（异质）芳基化，其中游离环烷烃羧酸是有机合成中必不可少的碳环结构单元。

结果显示，该反应在高达99%的对映体过量中同时建立γ-三级和α-四级立构中心，从而提供对各种环状手性合成子和生物活性分子的途径。两个亚甲基C-H键的顺序对映选择性编辑，可以通过使用具有相反构型的手性配体构建包含三个手性中心的碳环来实现。此外，还实现了对映选择性远程δ-C-H（异质）芳基化，以建立使用经典方法特别难以进入的δ立体中心。

相关文章以“Enantioselective remote methylene C-H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids”为题发表在Science上。

据悉，余金权教授已发表300多篇文章，其中12篇Nature，12篇Science，并获得了2016年麦克阿瑟天才奖，被称为“C-H键活化领域第一人”。

研究显示，过渡金属催化的对映选择性C-H活化反应最近已成为一种强大而通用的方法，用于不对称合成分子。手性双功能单氮保护氨基酸 （MPAA） 配体类别的发现以及随后几代相关手性配体的开发，使宝石-二甲基中心通过选择性活化其中一个甲基以及亚甲基中心的直接不对称活化实现了。

然而，除了环丙基和环丁基底物外，对映选择性亚甲基C-H活化方法仍然局限于含有更强的外源定向基团的底物。此外，这些方法仅限于将近端立体中心设置在距离导向原子最多三个键的位置（图1A）。与对映选择性分子内γ-金属-氧代的进展相比，丰富的游离脂肪酸的γ键和δ-亚甲基C-H键的对映选择性远程金属化尚未得到证明。考虑到大多数生物活性天然产物和药物分子都含有碳环，这有利于限制构象灵活性，从而改善ADME特性。

在此，作者报道了手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体，该配体能够对多种无环羧酸进行对映选择性远程γ-C-H（异质）芳基化。这种对映选择性的 C-H（异质）芳基化反应构建了 γ-三级手性中心，从而为各种环状手性合成子和生物活性分子提供了高度对映选择性的途径。同时，通过使用具有相反构型的手性配体在这些空间碳环中构建第三个立体中心，还证明了两个亚甲基 C-H 键的顺序对映选择性编辑。

图1. 通过激活亚甲基C-H键而实现的对映选择性功能化

选择性地形成羰基立体中心α、β、γ-和δ-的反应是不对称有机合成中最理想和最通用的转化之一。在过去的三十年中，已经报道了许多能够建立具有高选择性的α和β立体中心的对映选择性烯醇化或烯醇化等效官能化和共轭加成反应。相比之下，γ-和δ-羰基立体中心的催化对映选择性形成仍然极具挑战性。之前通过C-H活化 建立 α-和 β-羰基中心，并开发碳环的外消旋 γ-C-H 芳基化，寻求开发能够对映选择性远程γ和δ-C-H功能化手性Pd催化剂。

本文选择1-丙基环戊烷-1-羧酸和 4-碘苯甲酸甲酯作为反应开发和配体设计的模型底物。基于先前的研究，作者测试了该配体的手性纯形式，发现碳环的γ-C-H芳基化仅产生中度对映选择性（36%）。在先前报道的其他双功能手性配体中，促进β-C（sp3）–H 活化，例如 MPAA、单氮保护氨基乙胺（MPAAM）、氨基恶唑啉（MPAO）和氨乙基苯硫醚 （MPAThio） 未能提供所需的γ芳基化产物。相比之下，手性吡啶酮-磺酰胺配体和联萘酚衍生的吡啶-吡啶酮配体以中等产率（45%至57%） 提供所需的芳基化产物，表明吡啶酮基序在激活亚甲基 C-H 键方面起着重要作用。

图2. 对映选择性γ芳基化范围。

图3：对映选择性γ芳基化的环脂肪族范围

图4：对映选择性δ-(异)芳基化的范围

本文构建 1,2-二芳基取代的碳环的重要性最近在许多药物发现计划中变得明显。作者设想了一种连续的对映选择性C-H芳基化过程，该过程可以为制备各种1,2-芳基化碳环提供一种通用方法（图5A），发现第二芳基化和杂芳基化产物（7a-d）通过具有相反构型（R）-TZ-30的手性配体产率为30-74%，更具挑战性的二杂芳基取代碳环（7e）也以32%的收率制备。此外，从孕烯醇酮和半乳糖中提取的芳基碘化物是相容的（图5B）。

图5：应用。

综上所述，本文已经实现了环戊基、环己基、环庚基和环辛基羧酸的对映选择性远程γ-亚甲基C-H（异）芳基化，具有手性双功能噁唑啉-吡啶酮配体（TZ-7和TZ-10）。同时，用含β氢的羧酸观察到的反应性和对映选择性仍有待改进，且希望将这种方法扩展到其他对映选择性C-H转化，包括烷基化和乙烯基化。

Tao Zhang†, Zi-Yu Zhang†, Guowei Kang, Tao Sheng, Jie-Lun Yan, Yuan-Bin Yang, Yuxin Ouyang, Jin-Quan Yu*, Enantioselective remote methylene C-H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids. (2024).