案例分享002|全球首款贝伐珠单抗类似药与原研药相似性比较分析

贝伐珠单抗简介

贝伐珠单抗原研（商品名为阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)）由罗氏开发，可用于治疗多种癌症。自2004年获批上市以来，阿瓦斯汀已在全球范围内获批治疗结直肠癌、乳腺癌、脑癌(胶质母细胞瘤)、肾癌、宫颈癌、卵巢癌、非鳞状非小细胞肺癌等多种癌症。

图1 贝伐珠单抗作用机理

贝伐珠单抗是一种针对VEGF的IgG1型人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗主要通过与内源性VEGF-A结合，阻断其与受体VEGFRs(主要为VEGFR－1和VEGFR－2)结合，进而从根本上关闭血管生成信号通路，抑制内皮细胞有丝分裂、减少新生血管形成、阻断肿瘤生长。

此外，该药还有改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性的能力。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果。

生物类似药

生物类似药，也称生物仿制药，生物类似物，是指在质量、安全和有效性方面与获准注册的原研药（参照药）有相似性的治疗用生物药。目前各个国家对生物仿制药的定义并不一样：

观察美国 FDA 对于生物相似药的审查，可以看到法规主管机关对生物相似药审查的逻辑和新药有很大的差异。生物相似药着重在比较物理化学性特征、生物功能性特征、药动 / 药效与对照药品的相似程度，接续才看临床前试验与临床试验数据，与创新药品的审查重点会在临床二期至临床三期数据有相当的差异（图2）。

图2 FDA法规审查对创新生物药与生物相似药关注层面差异

贝伐珠单抗类似药相似性分析

ABP215是Amgen与Allergan合作以Avastin（bevacizumab）为对照药品所开发的生物相似药。Amgen 于 2016 年 11 月向美国 FDA 提出药证申请，美国 FDA 肿瘤药物咨询委员会（oncologic drugs advisory committee，ODAC）于 2017 年 7 月 13 日开会，成员一致投票赞成批准 ABP215 药证申请。2017 年 9 月，FDA 批准了 ABP-215上市，成为第一个获得FDA批准用于癌症治疗的生物仿制药。

为了确认 ABP215 与 Avastin 的相似性，从图3可以得知两者比较的项目相当多，而每个项目又涉及超过一种以上的分析细项来评估。

图3 ABP215 与 Avastin 之结构与生物功能相似性比较摘要

举例而言，一级结构项目，就用了 17 种分析细项来确认氨基酸序列的一致性与糖基化表现的相似性，例如完整分子量、肽图、糖谱等（图4）。

图4 ABP215与原研药在完整分子量、还原肽图和糖谱上的比较

此外，在二级至四级结构、VEGFA 结合的亲和力等多项生物功能特性，也都同过多种分析比较方法表现出两者的相似性。

图5 ABP215与原研药在FTIR、UV-CD和DSC中的比较

上述比较是安进的研究人员使用来自US和EU产的超过20个批次的原研药与自身产的13批生物类似药得到的结果。通过如此大数据的比较分析，研究人员得出仿制药ABP215不论是在结构和纯度属性，还是在生物学活性上被证明与贝伐珠单抗的高度相似。

参考文献：

1. Analytical and functional similarity of Amgen biosimilar ABP 215 to bevacizumab, mAbs,2018, 10:4, 678-691.