一文了解早期肺癌治疗进展——靶向治疗 VS 免疫治疗

在临床实践中，新诊断早期NSCLC最常见的治疗方式是手术治疗，但这部分人群新辅助以及辅助治疗的需求尚未得到满足[1]。鉴于不容忽视的术后复发和死亡风险，可切除NSCLC的治疗结局亟需改善[2]。传统化疗手段用于NSCLC辅助治疗和新辅助治疗的获益有限，仅分别提高5.4%和5%的5年生存率[3-4]。近年来，靶向治疗和免疫治疗的快速发展极大改善了晚期NSCLC患者的生存结果，在此基础上，其在早期NSCLC患者中的应用价值已成为热门的探索方向。

靶向治疗

01EGFR突变可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗

2020年，ADAURA研究宣布取得了无病生存期（DFS）的主要终点，奥希替尼辅助治疗适应症于2020年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

2023年，ADAURA研究DFS获益成功转化为OS获益，并发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为59.9个月和56.2个月，5年OS率分别为85%和73%，HR为0.49(95.03% CI，0.33-0.73，P＜0.001)。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.4个月和59.4个月，5年OS率分别为88%和78%，HR为0.49(95.03% CI，0.34-0.70，P＜0.001)[5]，从亚组分析中还可看出既往是否接受够辅助化疗皆可获益(OS HR分别为0.49和0.47)。进一步证实了，奥希替尼术后辅助治疗是EGFR突变阳性NSCLC患者治疗当之无愧的“金标准”。

02ALK阳性可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗[6]

ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性，也是全球首个且目前唯一一个在ALK阳性早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗显示出无病生存期（DFS）获益的III期临床研究。

在II-IIIA期人群中，阿来替尼组中位生存随访27.9个月（vs化疗组27.8个月），阿来替尼组相比化疗组患者观察到显著的DFS获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45;P＜0.0001），在ITT人群中，阿来替尼中位随访为27.8个月（vs 化疗组 28.4个月），同样观察到阿来替尼组患者的DFS获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43;P＜0.0001），意味着阿来替尼辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险。

II-IIIA期患者DFS K-M曲线

ITT人群（IB-IIIA期患者）DFS K-M曲线

免疫治疗

CheckMate-816是首个免疫新辅助治疗Ⅲ期临床研究，纳入358例IB(≥4cm)～ⅢA期NSCLC患者，2021年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了研究主要终点之一病理完全缓解率（pCR）的数据，结果显示相较于新辅助化疗，新辅助纳武利尤单抗+化疗可显著提升患者pCR率（24.0%vs.2.2%，P<0.0001）[7]。2022年AACR年会CheckMate-816公布EFS结果：纳武利尤单抗+化疗对比化疗可显著改善患者EFS（中位EFS：31.6个月vs.20.8个月，HR=0.63，p=0.0052）。2023ELCC会议CheckMate-816研究3年随访更新：纳武利尤单抗+化疗实验组中位EFS仍尚未达到，化疗对照组中位EFS为21.1个月（HR=0.68），纳武利尤单抗+化疗、化疗组3年EFS率分别为57%、43%。随着随访时间的延长，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的OS曲线愈发分离，两组的中位OS均尚未达到（HR=0.62，p=0.0124），纳武利尤单抗+化疗组提高3年OS率14%[8]。

KEYNOTE-671是目前唯一一个OS具有统计学意义，以OS及EFS为双主要终点的早期NSCLC研究，且取得EFS及OS双终点阳性结果。在中位随访36.6个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，并在术后单药辅助治疗，可显著改善患者OS：与对照组相比，不论PD-L1表达结果，帕博利珠单抗治疗组患者死亡风险降低28%（HR=0.72,95% CI,P=0.00517），且帕博利珠单抗组中位OS尚未达到，3年OS率71.3%，对照组分别为52.4个月和64.0%。与安慰剂±化疗相比，帕博利珠单抗组mEFS提高了近2年半（47.2个月vs.18.3个月，HR=0.59）。两组3年EFS率分别为54.3%和35.4%[9]。

KEYNOTE-671研究数据

结合辅助免疫治疗的临床研究来看，对于可切除NSCLC患者，尽早进行免疫治疗，并在术后继续免疫治疗的模式可能为患者带来更多获益。另外，从病理缓解角度来看，达到pCR患者的预后效果更优。

围术期免疫治疗研究总结

总结

术后辅助治疗是早中期NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗手段，从经典的术后辅助化疗到ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期NSCLC患者越来越多的临床获益。根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略。

免疫治疗应用于围术期肺癌患者，已有多个研究取得了阳性结果，也有相应的适应症获批，但是仍有很多问题并没有得到答案，例如，究竟哪些NSCLC患者可以从围术期免疫治疗中获益，PD-L1的表达水平是不是最好的或唯一的获益指标，目前我们都未知，仍需要更多的探索。

靶向和免疫治疗应用于早期肺癌患者，给患者带来实际的获益，但是我们也需要看到临床实践中仍有多项问题值得进一步探索，期待目前和未来开展的研究能够支持进一步优化治疗策略，为早中期可切除NSCLC患者带来更多的临床获益，实现患者的治愈。

参考文献

[1]2023 WCLC.P1.25-06. Real-world Primary Treatment Patterns in Stages I-III Non-Small Cell Lung Cancer P1.25.

[2]2023 WCLC.WS02.07. Beyond Checkmate 816: What Is the Future in Perioperative Immune-Oncology (IO).

[3]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.

[4]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.

[5]N Engl J Med 2023; 389:137-147

[6]Benjamin J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA2.

[7]N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):571.

[8]P.M. Forde, J. Spicer, N. Girard, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) + platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. 2023 ELCC. Abs 84O.

[9]Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.

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