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成果简介

生物流体（例如汗液）中生物标志物的连续和原位检测可以提供关键的健康数据，但受到生物流体可及性的限制。基于此，新加坡国立大学刘宇鑫教授和新加坡科技研究局杨乐研究员（共同通讯作者）等人报道了一种传感器设计，其能够原位检测人类皮肤上普遍存在的固态生物标志物。作者制备了一种离子-电子双层水凝胶（ionic-electronic bilayer hydrogel），以促进固态分析物的顺序溶解、扩散和电化学反应。

作者展示了对水溶性分析物（例如固体乳酸）和水不溶性分析物质（例如固体胆固醇）的连续监测，检测限分别为0.51和0.26 nmol cm-2。此外，对比传统的液体传感电化学界面，双层水凝胶电化学界面将运动伪影减少了三倍。在一项临床研究中，所制备的可拉伸可穿戴传感器测量的固态表皮生物标志物（solid-state epidermal biomarkers, SEBs）与人体血液中的生物标志物高度相关，并与生理活动动态相关。这些结果为不需要生物流体采集的生物标志物监测通用平台提供了途径。

相关工作以《Stretchable ionic-electronic bilayer hydrogel electronics enable in situ detection of solid-state epidermal biomarkers》为题在《Nature Materials》上发表论文。其中，刘宇鑫，校长青年教授（presidential young professor），博士毕业于斯坦福大学生物工程专业，师从鲍哲南院士，进行柔性生物电子和脑机接口的研究。利用新型高分子材料实现类生物性质的脑机接口、转化医学和神经科学上的应用、医疗可穿戴电子产品。杨乐研究员，2016年在剑桥大学卡文迪许实验室获得博士学位（光电子器件物理），师从Richard Friend院士，并在其研究组完成了博士后研究。任职于新加坡科技研究局材料与工程研究所（IMRE，A*STAR），专注于发光材料、柔性电子以及智能生化传感器的研发。

图文解读

新型传感方式利用离子-电子双层水凝胶结构形成溶剂化扩散层。首先，顶部离子导电水凝胶（ICH）在参比电极、工作电极和反电极之间形成离子传导通道，并允许SEB的溶剂化。接着，SEB在水凝胶基质中向导电水凝胶（ECH）和ICH之间的连接处扩散。最后，由嵌入ICH和ECH中的天然酶和人工酶催化被分析物进行电化学氧化还原反应。可拉伸传感器与人体前臂腹侧曲线表面无缝贴合，SEB传感器通过在苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯（SEBS）弹性体衬底上丝网印刷可拉伸的Ag基互连和ECH前驱体层来制造。

图1. SEBs可拉伸传感器的设计与机理

在-0.1 V的偏置电压下，使用计时电流法测量SEB的面积密度。校准曲线显示氧化还原电流与分析物面积密度之间呈线性相关，固体胆固醇和乳酸传感器中线性区域的Pearson相关系数为0.99。固体胆固醇的检出限为0.26 nmol cm-2，固体乳酸的检出限为0.51 nmol cm-2，接近质谱法的检出限。此外，ICH层可作为防止大分子（如蛋白质）扩散和污染的屏障，从而减轻传感器的生物污垢。对比商业比色测定试剂盒，两种方法测量的胆固醇和乳酸的生物标志物数量之间存在线性关系，Pearson相关系数分别为0.82和0.90。

图2.固态分析物传感器的体外表征

柔性SEB传感器表现出优异的可变性、适应性和皮肤舒适性，其在ICH-ECH区域的厚度（40-50 μm）相对较高。拉伸时传感器的电化学阻抗（1 Hz）相对稳定，在40%应变下增加76%。在20%应变下进行100次循环拉伸后，阻抗降低了59%。对比液态电化学传感器，SEB传感器中的ICH-ECH水凝胶双分子层显示出由于机械振动而产生的运动伪影幅度低了三倍。

水剪切流速峰值，从液态界面处的4.5 mm s-1降低到水凝胶界面处的0.27 μ s-1，对双层电容和分析物浓度梯度的破坏较小，并且在相同的总应变下，对比液界面，水凝胶界面处的应变变形较小。使用100 nmol固体乳酸后，推出乳酸浓度随离角质层距离和时间的变化规律，快速的乳酸溶剂化速率导致50 s内浓度梯度急剧上升。在传感范围内（2.5-2593.6 nmol cm-2），模拟的固态表皮乳酸的响应时间在400 s以内。

图3.固态分析物传感器的力学电化学表征和模型

在10名志愿者中，观察到SEB传感器测量的面积密度与胶带剥离和比色测定试剂盒测定的胆固醇和乳酸之间的线性关系，其中胆固醇和乳酸盐线性关系的Pearson相关系数分别为0.93和0.96。在进食后1.5 h，观察到固态表皮乳酸面积密度从684.6 nmol cm-2大幅增加到1132.3 nmol cm-2，随后在进食后3.5 h恢复到基线水平。在整个测试期间，皮肤和SEB传感器之间没有观察到汗液积累，可能是由于SEB传感器的高水蒸气透射率。结果表明，SEB传感器在监测日常活动对人体生化生理的影响方面具有出色的可靠性和准确性。

与非禁食志愿者相比，空腹摄入固态乳酸和胆固醇的志愿者SEB面密度分别下降了94.7%和40.1%。固态乳酸与血清乳酸浓度呈线性关系，Pearson系数为0.89。对于固态胆固醇和胆固醇血清浓度，食物摄入前后的Pearson相关系数分别为0.95和0.92。结果表明，SEB和血清中乳酸和胆固醇的动态波动高度相关。SEB传感器与血清生物标志物之间的强相关性表明，SEB传感技术可用于通过分别测量固态胆固醇和乳酸来连续原位监测疾病，如高脂蛋白血症和冠状动脉疾病。

图4. SEB传感器在人体上评估

文献信息

Stretchable ionic-electronic bilayer hydrogel electronics enable in situ detection of solid-state epidermal biomarkers. Nature Materials, 2024,

https://doi.org/10.1038/s41563-024-01918-9.