Acarbose 阿卡波糖 分子解读

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分子档案 | Acarbose    

分子信息：

结构信息：

分子解读：

阿卡波糖是一种改良四糖，用于治疗 2 型糖尿病，有时也用于治疗糖尿病前期。阿卡波糖是一种 α-葡萄糖苷酶抑制剂，可防止肠道中较大碳水化合物通过酶促释放葡萄糖。这个过程通过减少肠道吸收的糖量来帮助治疗糖尿病。20 世纪 70 年代中期，拜耳公司的六名研究人员获得了阿卡波糖和类似化合物合成的德国和美国专利。该发明的描述指出，该化合物可用于治疗糖尿病、肥胖症和高脂血症；但权利要求中没有提及疾病治疗。

阿卡波糖现在是一种仿制药，在全球以多个商品名（Acarbose，又名卡搏平Glucobay，商品名拜糖平或拜糖苹）[1]销售。然而，在美国很少开这种药，因为它经常引起腹泻和胀气。相比之下，它在中国很受欢迎，因为它价格便宜，副作用也很小。这种差异归因于中国和其他亚洲的饮食比西方饮食含有更多的碳水化合物。

反应信息：

合成路线：

2022年6月15日，著名期刊Nature旗下的《Nature Communications》（2022年最近的影响因子17.694）上线了一篇名为“Complete biosynthetic pathway to the antidiabetic drug acarbose”，全面揭示了阿卡波糖在自然界中的完整生物合成途径。通讯作者是来自美国俄勒冈州立大学的Taifo Mahmud。这篇文章为通过生物技术改进阿卡波糖的生产提供了重要的支持。

研究人员认为阿卡波糖（Acarbose，1）的化学结构由假糖（C7-环醇）和麦芽糖组成，假糖通过C-N键连接到氨基脱氧己糖上。目前已有研究提出并验证了阿卡波糖中C7-环醇的生物合成过程（即图1b中紫色箭头部分）。阿卡波糖的C7-环醇单元源自2-epi-5-epi–valiolone（EEV，4），经由紫色箭头路径中多步酶催化反应，最终生成valienol 7-phosphate（V7P，12），但V7P（12）之后的下游合成过程仍未可知。之前也有报道，有研究团队基于Actinoplanes sp. SE50/110的阿卡波糖生物合成基因簇的分析，进一步推测了阿卡波糖的生物合成过程（图1b中蓝色箭头），但没有生化证据支持该推测。因此，Taifo Mahmud研究团队对阿卡波糖的最后的生物合成过程展开了详细的研究，阐明了阿卡波糖生物合成的未知步骤，并提出了完整的生物合成途径。[2]

放线菌Actinoplanes sp. SE50/110中的阿卡波糖生物合成过程图。a：Actinoplanes sp.SE50/110中的阿卡波糖生物合成基因簇。b：阿卡波糖生物合成途径。紫色粗箭头表示在本研究之前已明确的生化步骤（蓝色背景色）。蓝色和红色箭头表示先前提出的合成路径。黑色粗箭头显示了本研究中阐明的合成途径（黄色背景色）。[2]

已有研究表明化合物valienol 7-phosphate（V7P，12）是阿卡波糖生物合成的中间体之一。Mahmud团队猜测化合物V7P（12）会被磷酸化为V1,7PP（13）或经磷酸葡萄糖变位酶的作用直接转化为valienol 1-phosphate（V1P，15）。最终，确定了表明AcbU是能有效地将V7P（12）转化为V1,7PP（13）的酶，V7P（12）是AcbU产生V1,7PP（13）的首选底物，V1P（15）不是AcbU的底物，不过Mahmud团队发现另一种酶AcbJ有效催化化合物V7P（12）和V1,7PP（13）去磷酸化。稳态动力学研究表明，AcbJ通过将V1,7PP（13）去磷酸化为V1P（15）参与了阿卡波糖生物合成途径，并且AcbJ选择性地使C-7磷酸基团去磷酸化，而不使C-1磷酸基团去磷酸化。图2~4为实验测试的特性图展示。[2]

Mahmud团队通过生物信息学分析和体外酶反应，证实了阿卡波糖的完整生物合成途径：假糖（C7-环醇）片段和麦芽糖片段最终在假糖基转移酶AcbS的催化作用下通过非糖苷C-N键连接形成阿卡波糖。这不仅揭示了这种高价值药物是如何在自然界中制造的，而且还为进一步改进阿卡波糖的工业生产奠定了基础。[2]

参考文献

[1] 熊萍,陈蜀敏,董刚强.阿卡波糖治疗老年2型糖尿病92例[J].临床医药,2008,17(13):71

[2]Takeshi Tsunoda.Nature Communications.,2022,13, 3455. 

来源：碳氢数科

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