干掉50%的衰老细胞?神奇药物现身,一把拉住即将癌化的乳腺衰老细胞,乳腺癌发展大计被迫中止

在影响老年人生命长度的jb中,ai症,无疑是其中最如影随形的一位杀手。随着年龄的增加,器官和组织会衰退老化,但ai症的风险却会急剧攀升,直至85岁或90岁达到顶峰。年龄相关的ai症风险,正成为老年人健康老化路上最大的绊脚石[1]。

在众多ai症类型里,对女性健康危害极大的乳腺ai格外突出。2020年,乳腺ai的病例数量首次超过了肺ai,成为全球第一大ai症。同时,随年龄增加的乳腺ai发病率也持续攀高[2]。在老龄化加剧的今天如何有效防治乳腺ai仍然面临着诸多挑战。

最近,西湖大学发表的一项研究深入探讨了衰老与乳腺ai发生之间的关系,揭示了细胞衰老的复杂性和渐变性,并指出了衰老向癌ai转化过程中的重要调节因子。有望从细胞衰老过程的新视角为乳腺ai的防治带来了新的希望[3]。

尽管机体的衰老是涉及整个人体大厦的缓慢腐朽,但在促进随年龄增长而愈发渐长的ai症方面,衰老细胞才是那个关键。为更好地探讨乳腺ai的老年发病原因,研究者们通过不同年龄小鼠乳腺干细胞的20629个基因向我们呈上了一份细胞衰老的答案:

和人只会长两只眼睛一样,乳腺干细胞的一生会表达出相似的细胞身份基因,如角蛋白14和角蛋白5(乳腺干细胞群体的标记物)在不同乳腺干细胞中的均匀表达。

图注:不同年龄小鼠乳腺细胞表达相似的基因

然而,随着年龄变化,乳腺干细胞也会分别表达出与年龄相关的特定基因,使细胞呈现出不同的细胞状态和丰度。

图注:根据基因差异表达分为4种细胞状态(左);不同年龄4种细胞状态的数量比例及其变化趋势(右)

如果基因差异表达是因,不同细胞状态呈现是果,其间必然会有介导因素参与其中。

通过深入分析细胞状态与其内部生物学特性的关系后,研究者们为细胞衰老过程中的不同细胞状态正式署名,分别是:活跃年轻细胞(a-Young)、静止年轻细胞(q-Young)、早期衰老细胞(e-Sen)、晚期衰老细胞(l-Sen)。

图注:细胞状态与其内部信号通路活动的动态变化关系(上);4种细胞状态及其特征(下)

所以,细胞衰老其实是一个多种细胞状态和生物学变化参与的复杂过程。在衰老早期,细胞周期往往停滞,但在衰老后期,细胞可能重新获得重新进入细胞周期的能力,并有可能因此转化为ai细胞。仅以简单的“年轻”和“年老”来表示细胞衰老显然是不够的。

什么!晚期衰老细胞容易ai变?虽然细胞衰老属正常现象且有一定的促进机体发育和健康维护作用,但没有人愿意承担细胞衰老导致ai症的风险,因此,寻找决定细胞凋亡还是ai变的开关绝对重要。

Bcl11b和它的本领

在对乳腺ai相关大数据进行筛选和计算后,一个关键角色跃入了研究者的视野:乳腺干细胞因子(Bcl11b),一种在乳腺干细胞的自我更新和维持中起重要作用的调节因子。

相比于其他因子,在年轻细胞向衰老细胞的转化中,只有它的活性急剧下降。因此,早期衰老的开始可能是由Bcl11b功能的丧失介导的。

图注:不同细胞状态下基于差异表达基因的富集转录因子(上);靶基因在不同细胞状态中的活性(下)

而且通过进一步探究,研究者惊讶地发现小小的Bcl11b居然控制着多种与衰老和长寿相关的通路!

尤其是,Bcl11b能从多个角度对经典yan性通路NF-κB产生影响:抑制刺激因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)等诱导的NF-κB活性;通过打断p65蛋白的核转运等方式阻断NF-κB信号转导;同时调控NF-κB通路中相关蛋白分子Irak2的表达。

由于NF-κB信号通路在细胞衰老、应激、yan症和ai症的发展中扮演着重要角色,因此抑制它将有效降低衰老细胞向ai症转化的风险

图注:Bcl11抑制刺激因子等引发的NF-kB活性(上);Bcl11阻断 NF-kB的信号转导(下)

区区对NF-kB信号通路的抑制还不够,Bcl11b还抑制了多种衰老相关的途径,如营养/能量感知通路“mTOR信号通路”、yan症相关“TNF相关信号通路”、细胞生长分化相关“Notch信号通路和Wnt信号通路”等。

图注:Bcl11b调控的相关通路

Bcl11b的缺席将是一场“灾难”

为了进一步验证Bcl11b的效果,研究者在乳腺干细胞中敲除了Bcl11b基因进行验证。

No.1

Bcl11b敲除导致乳腺衰老加速

Bcl11b的缺失首先在老化方面产生了负面影响。研究者发现,Bcl11b敲除后乳腺干细胞内的β-半乳糖苷酶的活性增强,细胞周期抑制蛋白p16表达升高,二者都是衰老细胞的典型标志物;而乳腺导管宽度的减小则反映了整个乳腺组织的衰老。

图注:Bcl11b敲除对乳腺导管、细胞内β-半乳糖苷酶和p16的影响

而在对乳腺组织的整体影响方面,Bcl11b敲除降低了乳腺干细胞的自我更新和修复能力。同时,随衰老出现的能反映衰老细胞积累或组织微环境改变的基底细胞百分比增加的现象也增加。

图注:衰老基底细胞百分比增加(上);Bcl11b敲除基底细胞百分比增加(下,绿色为敲除,红色为正常)

研究者还发现,绝大多数Bcl11b敲除后的细胞在发育后期更易自发演变为晚期衰老细胞状态。对每个衰老阶段的量化显示,与野生型细胞相比,年轻细胞的数量急剧减少,而衰老细胞的数量大幅增加,表明Bcl11b敲除的衰老进程明显加快,细胞迅速进入与衰老细胞非常相似的状态。

图注:与野生型相比,Bcl11b敲除后的细胞状态变化

与它能抑制的促yan、促衰、促ai作用恰好相反,研究显示Bcl11b敲除细胞中的“MAPK信号、PI3K-Akt信号、NF-kB信号”等典型衰老相关通路活性均显著上调,衰老相关的SASP程序也升高,表明Bcl11b敲除细胞处于系统性衰老状态。

图注:Bcl11b敲除后细胞通路和SASP程序(上);与对照相比细胞内基因表达的差异(下)

No.2

乳腺衰老加速后易引发乳腺ai

Bcl11b敲除加速乳腺衰老的下一步就是ai症。

在药物诱导的小鼠肿瘤模型中,研究者发现接受Bcl11b敲除的乳腺干细胞比对照组更早、更快地患上肿瘤,ai症发病率更高。而且,Bcl11b敲除肿瘤细胞显著富集了与晚期衰老细胞状态相关的基因,表明Bcl11b敲除情况下,晚期衰老细胞更容易发展出ai变特性。

图注:无瘤生存期和ai症发病率;对照和Bcl11b敲除肿瘤细胞对各状态细胞的富集情况

Bcl11b敲除后的肿瘤细胞虽然表现出了高水平的yan性因子白介素6和yan性通路NF-kB活性,但它们同时也更易逃避免疫系统的监视和攻击了!这是因为免疫检查关键蛋白PD-L1和PD-1表达的升高为它们打开了方便之门。这些进一步促进了肿瘤的发展

图注:Bcl11b敲除肿瘤细胞中高水平衰老相关细胞因子活性(左上和下);增加免疫检查点通路(右上)

综上,Bcl11b基因的缺失会增加晚期衰老细胞向ai症状态转变的易感性,同时还通过其他机制促进了肿瘤的发展和转移。

随着变老,Bcl11b的活性下降已是不争事实。但了解完Bcl11b的重要性后,大家一定很想知道,有没有可能存在一种药物,能恢复Bcl11b的表达,发挥有益效用?别说,还真有!

TPCA-1恢复Bcl11b的表达

在筛选完能增强Bcl11b表达能力的众多衰老相关信号通路抑制剂后, NF-κB和与细胞增殖分化、凋亡及免疫相关的Jak-Stat通路的共同抑制剂TPCA-1脱颖而出,表现出最显著的恢复Bcl11b表达的能力。

图注:上调Bcl11b表达的药物评价结果

研究显示,小鼠在连续接受一个月的TPCA-1治疗后,乳腺干细胞明显年轻化,活跃年轻细胞数量显著增加,衰老细胞数量显著减少。

图注:TPCA-1治疗对乳腺细胞的影响

此外,TPCA-1处理后,Bcl11b活性和代谢通路明显恢复,而衰老相关通路如NF-kB、Jak-Stat等通路均被显著抑制,表明生理条件下TPCA-1明显改善了乳腺干细胞的衰老。

图注:TPCA-1治疗对Bcl11b活性、代谢通路和衰老相关通路的影响

主力不在,TPCA-1也能顶起半边天!

虽然TPCA-1能对Bcl11b发挥“帮助扶持”的作用,但没有Bcl11b,TPCA-1也能“独美”。

研究者用TCPA-1治疗敲除了Bcl11b的小鼠,结果显示,TPCA-1治疗可以有效地挽救Bcl11b敲除乳腺干细胞的衰老表型,如减少小鼠晚期衰老细胞、衰老和ai症相关SASP,NF-kB和Jak-Stat信号通路均被有效抑制。

图注:Bcl11b敲除后TPCA-1的治疗作用及与对照的比较

上述结果表明,TPCA-1的年轻化作用并不完全依赖于Bcl11b。当Bcl11b缺乏时,它还可以发挥与Bcl11b表达相似的作用,阻断加速的衰老进程。

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本研究通过细胞衰老的渐进过程为我们描绘了衰老细胞发生ai变的可能机制,强调了乳腺干细胞因子Bcl11b的重要介导作用,采用相关药物恢复Bcl11b的表达可能是对治疗乳腺ai有益的策略。

当然,ai症不止乳腺ai一种,每一种ai症都涉及多方位、多层次的过程,从对乳腺ai的防治策略中我们也许能够获得启发,精准靶向,也能在应对其他ai症时成为关键帮手。

全球老龄化趋势在世界范围内变得越来越普遍,ai症负担也在持续增加,但随着科学技术的不断发展,我们对ai症等复杂jb的理解也在不断深入,ai症征程,未来可期!

—— TIMEPIE ——

我们不是必须随着时间流逝而变老”,这里是专注“长寿科技”科普的TIMEPIE,为您带来最前沿、最热门的抗衰资讯。全国☝️个“长寿极客联盟”集结号角吹响,定期线下沙龙、抗衰主题实践(冥想、轻断食)、环球抗衰之旅(健康长寿中心、衰老研究所)等待解锁!

参考文献

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作者:倾城
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来源:TechFM
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