Cancer letters | 卢一鸣/周钢桥团队解析肝细胞癌与肝内胆管癌免疫微环境差异

本文内容来自BioArtMED

肝癌是世界上的第二大致死性癌症，发病率和死亡率高，严重威胁居民健康。不同病理类型的肝癌患者，在治疗方案及预后上均存在显著差异【1】。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）与肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC），是原发性肝癌的两种主要癌症亚型，其形成和发展过程与各自的肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment, TIME）特点密切相关。然而，对HCC和ICC的TIME之间的相似性与差异性的系统评估尚不多见。探究两者在TIME上的差异，解析其中与肿瘤发展及免疫反应相关的关键细胞群体，对于理解肿瘤细胞与肝脏微环境之间的关系，以及解释驱动HCC或ICC肿瘤发生的多种危险因素至关重要。

近日，军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所卢一鸣/周钢桥团队在Cancer Letters杂志上发表论文Characterization of the distinct immune microenvironments between hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma，在单细胞水平上构建了HCC与ICC的TIME图谱，系统对比了两种癌症TIME的特征差异，发现并证明了HCC相比ICC存在更强的免疫抑制微环境。此外，该研究还发现一群在HCC肿瘤中特异性富集的EGR1+肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage, TAM），并揭示出了其在肝癌微环境中的促炎作用。

研究团队对来自20例HCC或ICC患者的四种不同类型组织的41个样本的scRNA-seq数据进行整合，构建了包括163,990个单细胞转录组的HCC和ICC的TIME图谱。研究团队发现HCC和ICC在细胞组成状态、功能特点及细胞间相互作用等方面存在显著差异。分析表明，HCC肿瘤中的泛T细胞比ICC肿瘤中的泛T细胞表现出更高水平的免疫抑制。此外，与ICC肿瘤相比，HCC肿瘤中的CD8+细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTL）存在更高的衰竭水平。对HCC和ICC患者独立队列中CD8+CTL的FACS分析进一步证实了上述发现（图2）。

图2 HCC与ICC中CD8+ CTL细胞衰竭水平差异

研究团队进一步对髓细胞的功能特点及分化轨迹进行了分析，发现了一群未报道过的，在HCC肿瘤中特异性富集的EGR1+TAM。功能分析表明，EGR1+TAM优先富集于与肿瘤坏死因子、细胞因子刺激和生物刺激相关的细胞反应通路，不同于HCC肿瘤中的其他TAMs（图3）。通过构建肝癌主要细胞类型之间的细胞间相互作用（Cell-cell interactions, CCI）网络，我们发现与髓细胞是HCC和ICC微环境CCI网络的关键节点，且由髓细胞介导的几种重要的免疫抑制信号通路在HCC肿瘤中更加丰富。这些结果表明，与ICC肿瘤相比，HCC肿瘤的免疫抑制能力更强，很可能归因于源自HCC肿瘤富集的骨髓亚群的免疫抑制信号通路。

图3 EGR1+ TAM的预后相关性及基因通路富集分析

总之，本项研究结果显示HCC和ICC的TIME在细胞组成状态、功能特点及细胞间相互作用方面存在较大差异，这些结果可以为针对不同肝癌类型的免疫治疗方案开发提供重要参考。

军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所的卢一鸣副研究员、周钢桥研究员和权诚助理研究员为本论文的通讯作者；该所联培研究生蒋思奥、路浩副研究员、杨爱清助理研究员，解放军总医院潘颖威主治医师，新疆维吾尔医学专科学校艾尼娃尔·艾克木教授为本论文的共同第一作者。