NSR | 张泽民课题组通过泛癌种整合分析揭示人类肿瘤内皮细胞异质性

2024年7月11日，百奥智汇创始人、科学顾问，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民院士课题组在National Science Review发表了题为Pan-cancer integrative analyses dissect the remodeling of endothelial cells in human cancers的研究论文。该项研究整合了来自19种癌症类型的575名患者的公共单细胞转录组测序数据，系统性揭示了肿瘤内皮细胞的组成和功能异质性,从不同组织和癌症类型的角度深入解析了内皮细胞在肿瘤中的功能状态转变，发现了CXCR4+ tip cell和SELE+ veins分别具有代表性的促血管生成和促炎表型，阐明了它们与抗血管生成治疗和免疫检查点治疗响应程度的不同关联，为精准干预肿瘤血管系统提供了新的思路（图1）。

图1.泛癌种人类内皮细胞图谱的主要发现

肿瘤免疫疗法在近些年取得了瞩目的成就，张泽民院士课题组前期的研究揭示了多种免疫细胞的癌种异质性以及与治疗响应的密切联系。肿瘤微环境中的非免疫细胞，尤其是内皮细胞在肿瘤发生、发展和转移等环节发挥着重要的功能作用。目前，抗血管生成疗法主要靶向肿瘤内皮细胞，抑制新生血管，从而限制癌细胞生存所需的氧气和营养物质等，但是其在不同癌症类型的不同患者中效果有限且差异较大。本研究通过收集大规模单细胞转录组测序数据，克服了肿瘤内皮细胞比例低、组织和癌种异质性大等难点，首次在泛癌种水平对内皮细胞的亚型以及对应的分子表型和功能状态进行了详细的刻画。此外，本研究系统性阐述了不同癌种、不同组织来源的内皮细胞的固有转录组特征，并在此基础上，识别了泛癌种统一、跨内皮细胞谱系保守的肿瘤相关内皮细胞的共有特征，为特异靶向肿瘤内皮细胞提供了新的思路。

研究重点发现了两群在组织分布和功能特性上处于极化状态的内皮细胞亚类：CXCR4+ tip cell和SELE+ veins。两群细胞分别表现出突出的促血管生成和促炎状态，并具有各自独特的空间定位特征。其中CXCR4+ tip cell倾向于富集在肿瘤细胞周围并且在肿瘤组织中特异富集，而SELE+ veins周围存在更多的T细胞浸润却在肿瘤组织中相对缺失。尤为重要的是，根据大规模临床试验中不同癌种对抗血管生成疗法的响应程度，我们观察到CXCR4+ tip cell占比高的癌症类型更能响应抗血管生成疗法，而SELE+ veins相对富集的癌种表现出较低的响应水平。相反，在免疫治疗中，SELE+ veins比例更高的癌种响应程度更高，而CXCR4+ tip cell富集的癌症类型倾向于低水平应答。

综上所述，该研究不仅揭示了肿瘤内皮细胞突出的异质性，也说明了癌症患者的肿瘤内皮细胞异质性影响了他们对不同治疗方式的响应程度。这一工作为未来开发精准抗血管生成疗法提供了理论基础，同时为探索相关联合治疗策略提供了数据支持。

北京大学BIOPIC/生命科学学院博士生李金虎和北京大学BIOPIC副研究员王东方为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC张泽民院士、王东方副研究员为该论文的共同通讯作者。研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金和北京市科学技术委员会的资助。

论文链接：

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwae231/7712496

张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心主任，北京大学生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，长江学者，中国科学院院士。张泽民博士的学术经历包括南开大学、CUSBEA项目（中美生物化学联合招生项目）、美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校。在 2014 年加入北大以前就任基因泰克/ 罗氏公司（Genentech/Roche）16余年，负责生物信息学和癌症基因组学研究，挖掘抗癌靶点。张泽民课题组致力于用前沿的生物信息和基因组学来解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征，发现了肿瘤在微环境水平的异质性和潜在规律，推进其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。张泽民课题组的研究成果曾获得北京市自然科学一等奖、中国生命科学十大进展、中国生物信息十大进展（多次）。他也是几个国际顶尖杂志的编委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research。

张泽民课题组目前主要的研究方向包括：（1）研究肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成、相互作用以及功能状态，并鉴定影响这些细胞功能的调控基因；（2）研究肿瘤微环境的异质性、及其对癌症病人治疗的影响；（3）开发原创的生物信息学工具和数据库，来进行大数据的整合、分析和可视化。

本文来源：北京大学生物医学前沿创新中心