在生物医药的广袤天地中，药物无疑是探索生命奥秘、治疗疾病的重要工具。然而，这些药物是如何在我们的身体内发挥作用，产生治疗效果的呢？

这就需要我们了解激动剂、拮抗剂和反向激动剂这三个关键概念。它们如同药物世界的“钥匙”，能够开启或关闭特定的生理过程。

前文讲受体学说演变🔍时提到过激动剂和拮抗剂，本文将带你深入了解它们的作用原理以及在生物医药领域的应用，为你揭开药物作用的神秘面纱。

01 什么是激动剂

激动剂（Agonist）是一类能够激活特定受体并引发相应生理反应的药物。它们与细胞表面或细胞内的受体结合，模拟天然配体（如激素、神经递质等）的作用，改变受体的构象或激活与受体相关的信号转导通路。

图1.阿片受体激动剂

激动剂的应用非常广泛，例如肾上腺素作为心血管系统中的完全激动剂，能够强烈刺激心脏和血管，用于急救和心血管疾病的治疗。多巴胺受体激动剂则用于治疗帕金森病等神经性疾病。

02 激动剂的分类

根据激动剂对受体的亲和力及效能不同，可将其分为完全激动剂（Full agonist）和部分激动剂（Partial agonist）。

完全激动剂能够完全地激活受体，产生最大药理效应；部分激动剂只能部分地激活受体，产生较弱的药理效应。

完全激动剂具有较强亲和力和较强内在活性（a=1）;部分激动剂与受体有较强亲和力，但内在活性较弱（a<1），与激动剂并用还可拮抗激动剂的部分效应，因此具有激动剂和拮抗剂双重特性。

比如，喷他佐辛是阿片受体的部分激动剂，单独应用有较强的镇痛作用，但与完全激动剂吗啡合用时，则减弱吗啡单用时的镇痛作用（如图3所示）。

图2.三种激动药物与受体的亲和力及其内在活性的比较

03 什么是拮抗剂

拮抗剂（Antagonist），又称阻断药或抑制剂，是一类能够阻止或减弱其他药物或内源性物质（如激素、神经递质等）与受体结合的药物。

拮抗剂的作用原理主要基于受体竞争。受体是细胞表面的一种特殊蛋白质，能够与配体（如激素、神经递质、药物等）结合，并引起一系列生理反应。拮抗剂通过占据受体位点，阻止激动剂与受体的结合，从而抑制激动剂的药理作用。

请注意：拮抗剂本身通常不会产生任何生物学效应，它们的作用是调节或阻断激动剂与受体的相互作用。如果没有激动剂存在，拮抗剂就没有作用的对象，因此也就不会产生任何明显的生物学效应。

图3.缩宫素受体拮抗剂

04 拮抗剂的分类

根据拮抗剂与受体的结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。

4.1竞争性拮抗剂

竞争性拮抗剂（Competitive antagonist）是一种特殊的拮抗剂，通过“抢占”受体，阻止激动剂与受体结合，从而减少或消除激动剂的效果。这种作用是动态的，可以根据药物的浓度和存在时间进行调节。以下是竞争性拮抗剂的主要特点：

1.可逆性：竞争性拮抗剂与受体的结合是可逆的，这意味着它们可以通过增加激动剂的浓度来被逆转。

2.竞争性：它们的作用取决于与激动剂的相对浓度和亲和力。当激动剂的浓度增加时，可以克服竞争性拮抗剂的阻断效果。

3.最大效应不变：即使存在竞争性拮抗剂，激动剂的最大效应（Emax）理论上不会降低，只是达到该效应所需的激动剂浓度会增加。

4.量效曲线变化：在药物剂量-效应曲线上，竞争性拮抗剂会导致激动剂的量效曲线平行右移，但斜率和最大效应不变。（如图4所示）

图4.不同剂量竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药及部分激动药与激动药相互作用的量效曲线

竞争性拮抗剂在临床上的应用包括治疗阿片类药物成瘾（例如纳曲酮和纳洛酮），以及其他需要逆转或抑制激动剂效果的情况。由于它们的作用是可逆的，因此在治疗中可以根据需要调整剂量，以达到预期的治疗效果。

4.2非竞争性拮抗剂

非竞争性拮抗剂（Noncompetitive antagonist）与受体的结合是相对不可逆的，能引起受体构型改变，从而干扰激动剂与受体的正常结合，且激动剂不能竞争性对抗这种干扰。以下是竞争性拮抗剂的主要特点：

1.变构结合：非竞争性拮抗剂通常在受体的变构位点（Allosteric site，不同于激动剂的结合位点）结合，这种结合导致受体构象发生变化，从而阻止激动剂与受体结合。

2.不可逆或缓慢可逆：与竞争性拮抗剂不同，非竞争性拮抗剂可能通过共价键与受体牢固结合，或者结合后很难被洗脱，因此它们的作用通常是不可逆的或缓慢可逆的。

3.最大效应降低：非竞争性拮抗剂不仅能够抑制激动剂的效果，而且还能降低激动剂的量效曲线的最大效应（Emax），这意味着即使激动剂的浓度无限增加，也无法达到在没有拮抗剂时的最大效应。

4.量效曲线变化：在药物剂量-效应曲线上，非竞争性拮抗剂会导致激动剂的量效曲线右移和斜率降低，同时最大效应也会降低。（如图4所示）

非竞争性拮抗剂在临床上的应用可能包括治疗某些类型的慢性疼痛、精神疾病等，它们可以提供不同于竞争性拮抗剂的治疗选择。

05 什么是反向激动剂

反向激动剂（reverse agonist）是一种特殊的药物或配体，它们与受体结合后能够引起受体的构型向非激活状态方向转变，产生与激动剂相反的生理效应。这类受体在没有配体结合时就具有一定的生物活性，称为固有活性（Constitutive activity）。

反向激动剂与激动剂不同，激动剂是增加受体的活性，而反向激动剂则是降低受体的固有活性，使其效果降低或关闭。

此外，反向激动剂也与传统的拮抗剂不同，后者通常没有内在活性，只是占据受体但不激活它，而反向激动剂则可以引起受体向非激活状态转变。

例如，某些G蛋白耦联受体（GPCRs）即使在没有激动剂的情况下也具有一定程度的活性，而反向激动剂能够降低这种固有活性。

精神类药物匹莫范色林就是一种选择性血清素受体反向激动剂，能够选择性地靶向5-HT2A受体，降低其固有活性，从而减少中枢神经系统的兴奋程度，降低出现幻觉或妄想的风险。

总结

激动剂、拮抗剂和反向激动剂通过与细胞受体的相互作用，调节生物体内的信号传递。激动剂激活受体，促进细胞反应；拮抗剂阻断受体，抑制过度反应；反向激动剂则产生与正常激动剂相反的生物学效应。

这些分子在治疗高血压、心脏病、神经系统疾病等多种疾病中扮演重要角色。了解它们的作用机制，有助于开发新药物，提高治疗效果。

小殷有话说

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