癌症的起源和扩散机制

肿瘤的起源是从一个或多个细胞的变化开始的，这些细胞经过不断扩展，最终形成一个肿瘤块。在细胞变成恶性之前，癌症基因中会出现一些随机的驱动突变，这些突变导致正常组织中的某些细胞开始克隆扩展。这些克隆扩展的细胞群体增大后，就有更多的细胞可以积累额外的驱动突变，直到它们积累了足够多的突变和基因表达的变化，最终导致恶性转化，也就是变成癌细胞。

有趣的是，癌症基因中的驱动突变在正常人的上皮细胞（如皮肤、食道或结肠细胞）中发生的频率非常高。此外，这些具有强竞争力的驱动突变克隆不仅是癌症形成的潜在基础，还能通过克隆间的竞争来消灭新出现的肿瘤，从而起到抑制肿瘤的作用。

为了进一步理解癌症的发生发展机制，研究人员使用了一种特殊的基因编辑技术（CRISPR），在小鼠胚胎中引入了150个常见的癌症基因突变，然后跟踪这些基因在皮肤细胞中的变化。他们把带有癌症基因突变的病毒注射到小鼠胚胎中，让这些基因在小鼠的皮肤细胞中产生突变。接着，在小鼠出生后的不同时间点收集皮肤样本，并分析每个细胞的基因表达情况。他们发现了一种与肿瘤形成相关的TNF-α（肿瘤坏死因子-α）信号通路，并通过一系列实验验证了这些基因突变如何影响细胞的生长和扩展。

研究中，TNF-α信号通路展示了双重作用，在肿瘤形成和抑制中起到了关键角色。在正常的皮肤细胞中，巨噬细胞会分泌TNF-α，这种分子与皮肤细胞表面的TNFR1结合，激活细胞内的信号传导通路。这些信号促进细胞的增殖和克隆扩展，使得皮肤细胞能够快速生长和修复。这一过程类似于给细胞“打鸡血”，让它们更快地分裂和繁殖。

然而，在肿瘤细胞中，TNF-α信号通路表现出一种截然不同的作用。肿瘤细胞，尤其是在肿瘤边缘的细胞，会自己分泌TNF-α，通过与自身表面的受体结合，增强它们的侵袭性和转移能力。这种自分泌的TNF-α信号不仅推动了肿瘤细胞的快速生长，还使它们更具攻击性，能够侵入周围的健康组织并扩散到身体其它部位。简单来说，TNF-α在肿瘤细胞中起到了“煽风点火”的作用，让肿瘤更快地扩散和恶化。

这项研究揭示了肿瘤生物学中一些重要的机制，为我们提供了新的视角去理解癌症的形成和进展。未来，进一步研究TNF-α信号通路的具体机制，或许能够帮助我们开发出更有效的癌症治疗方法，抑制肿瘤的生长和扩散，最终为患者带来更多的希望和治愈的可能。

参考文献：

Renz P F, Ghoshdastider U, Baghai Sain S, et al. In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution[J]. Nature, 2024: 1-10.