科研助攻 | 速戳!天然产物如何对抗癌症多药耐药性? | MedChemExpress (MCE)

耐药性分为内在耐药性和获得性耐药性:

内在耐药性是指在治疗前出现耐药性。

获得性耐药性是指某些肿瘤细胞最初对化疗敏感,在化疗过程中被持续杀伤,残留的肿瘤细胞逐渐对药物产生耐药性[2]。

多药耐药性(Multidrug resistance,MDR)是对具有不同化学结构、作用机制和靶点的多种药物同时产生耐药性的现象。

MDR 的机制复杂,主要有以下几种[3][4]:

(1)肿瘤细胞修饰肿瘤抑制靶点或其下游信号通路蛋白,通过突变诱导耐药性

(2)肿瘤细胞具有更强的 DNA 修复能力,赋予其对铂化合物或 PARP 抑制剂的耐药性

(3)肿瘤细胞过表达 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白家族成员如 ABCB1、ABCC1 和 ABCG2,这些成员可促进药物外排,减少细胞内药物积聚。研究较多的转运蛋白包括 P-gp (ABCB1)、MDR-相关蛋白-1 (MRP1,ABCC1) 和乳腺癌症耐药性蛋白 (BCRP,ABCG2)。

图 1. 癌症多药耐药性的机制[4]。

(4)肿瘤细胞改变其酶系统,如谷胱甘肽转移酶 (GST) 和拓扑异构酶 (Topo);谷胱甘肽及其相关酶在细胞保护中至关重要。GSH-S-转移酶(GST),II期解毒酶家族的一员,催化与各种内源性和外源性成分的结合。拓扑异构酶 (Topo)对 DNA 的转录、扩增和修复至关重要,是几种不同机制的抗肿瘤药物的靶点,具有显著的抗肿瘤作用。到目前为止,已经确定了两种类型的 Topo:Topo-I 和 Topo-II。

(5)自噬和肿瘤微环境。就 MDR 而言,自噬是一把双刃剑,会抑制细胞凋亡也会导致 MDR。

(6)非编码核糖核酸(ncRNA) 介导的多药耐药性

天然产物 (Natural products, NPs) 在疾病治疗中发挥着关键作用,尤其是 NPs 在逆转肿瘤细胞中的 MDR 方面显示出潜力,这可能有助于有效的肿瘤治疗 (图 1)。

图 2. 天然产物对抗癌症多药耐药性的机制[3]。

(1) 作用于信号通路的多个靶点; (2) 调节酶系统; (3) 作用于DNA修复; (4) 抑制药物外排; (5) 调节自噬。

由于 MDR 降低了化疗的治疗效果,甚至导致化疗的失败,因此寻找克服癌症耐药性的方法是必要的。多种天然产物因具有新颖的结构而被开发为抗癌药物,其在对抗多药耐药性方面也具有一定的作用。

▐ 天然产物如何对抗多药耐药性?

(1)作用于信号通路的多个靶点

肿瘤抑制基因,如 PTEN、p53 和乳腺癌基因 1 (BRCA1),是 IGF-1R 转录和/或激活的负调控因子,在各种人类癌症中经常发生突变。

这些突变可能导致抑制肿瘤生长的信号缺失,使肿瘤生长失去控制。如 Indole-3-carbinol通过稳定人黑色素瘤细胞中 PTEN 的表达来诱导 G1 期细胞周期停滞和凋亡,并抑制体内肿瘤生长速率[3]。Curcumin处理通过上调 PTEN 显著抑制细胞增殖并提高细胞凋亡率,同时通过体内外 DNMT3b 下调降低 DNA 甲基化[5]。

图 3. Indole-3-carbinol (左) 和 Curcumin (右) 的化学结构式。

(2)作用于 DNA 修复

Hydroxygenkwanin 诱导线粒体损伤和 DNA 断裂,导致细胞周期停滞和凋亡。Chrysin抑制肿瘤细胞的存活,并影响 MCF-7 和 BT474 细胞的基因组稳定性。此外,Chrysin 可破坏 DNA-DSB 的修复,导致 DNA 损伤的积累[3]。

图 4. Hydroxygenkwanin (左) 和 Chrysin (右) 的化学结构式。

(3)抑制药物外排

Tetrandrine 通过调节癌症细胞中 P-gp 介导的药物外排来逆转 MDR。Tetrandrine 介导的 MDR 逆转可能与抑制 P-gp 过表达、下调 Mdr1 和 Survivin mRNA 表达,从而增强细胞内抗癌药物积累、增加癌症细胞凋亡有关[6]。

图 5. Tetrandrine 的化学结构式。

(4)调节酶系统

Tokinolide B能抑制 GST 的活性[3],Coniferyl ferulate  是一种强效的谷胱甘肽 S-转移酶 (GST)抑制剂,可逆转多药耐药性并下调 P-gp[7]。

图 6. Tokinolide B (左) 和 Coniferyl ferulate (右) 的化学结构式。

(5)调节自噬

Apigenin诱导 miR-520b 表达并抑制 Atg7 依赖性自噬,增强对阿霉素的敏感性[8],也可诱导人甲状腺乳头状癌细胞的自噬细胞死亡[9]。

图 7. Apigenin 的化学结构式。

虽然天然产物可以用于对抗多药耐药性,但其在应用上仍然受到一些限制。比如天然产物作用机制复杂而多变,需要更多的时间去进行进一步的研究。而且大部分的天然产物的药效学和药动学数据不足,溶解性、稳定性以及生物利用度也是阻碍其进一步应用的因素。或许计算机辅助药物设计、高通量筛选等方法可以帮助识别和开发更多的天然产物来对抗 MDR[3]。

[1] Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Guo X, et al. Exosomal circular RNAs: A chief culprit in cancer chemotherapy resistance. Drug Resist Updat. 2023 Mar;67:100937. 

[3] Chen T, et al. Natural products for combating multidrug resistance in cancer. Pharmacol Res. 2024 Apr;202:107099.

[4] Zou JY, et al. Natural products reverse cancer multidrug resistance. Front Pharmacol. 2024 Mar 8;15:1348076. 

[5] Zheng J, et al. Curcumin up-regulates phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 through microRNA-mediated control of DNA methylation--a novel mechanism suppressing liver fibrosis. FEBS J. 2014 Jan;281(1):88-103.

[6] N B, et al. Tetrandrine and cancer - An overview on the molecular approach. Biomed Pharmacother. 2018 Jan;97:624-632.

[7] Chen C, et al. Coniferyl Ferulate, a Strong Inhibitor of Glutathione S-Transferase Isolated from Radix Angelicae sinensis, Reverses Multidrug Resistance and Downregulates P-Glycoprotein. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:639083.

[8] Zhang L, et al. Apigenin induces autophagic cell death in human papillary thyroid carcinoma BCPAP cells. Food Funct. 2015 Nov;6(11):3464-72.

[9] Yan X, et al. Apigenin in cancer therapy: anti-cancer effects and mechanisms of action. Cell Biosci. 2017 Oct 5;7:50.

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作者:zhangchen
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