“治愈”自身免疫的下一道光：CAR-T细胞疗法分享

2024年7月16日，上海邦耀生物科技有限公司联合 华东师范大学、上海长征医院的研究人员，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis （针对严重肌炎和系统性硬化症患者的异基因CD19靶向CAR-T疗法）的研究论文。

这一研究结果针对当前最火热的CAR-T治疗领域，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体来源的、靶向CD19的CAR-T细胞开展基因改造，以期避免免疫排斥问题。换句话说，该研究重点在于提供新型现货型“通解”——专用于治疗严重难治性自身免疫疾病。

提到自身免疫疾病（autoimmune diseases），很多人仍然一头雾水。自身免疫疾病家族庞大，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等均为由人体免疫系统失衡导致攻击自身组织和器官的疾病。

这类疾病的发病机理复杂，但一般认为和遗传、环境和免疫因素关联最大，关于自身免疫疾病的基因研究则指出，如HLA-DRB1、HLA-B27等基因的突变或变异可能导致免疫系统对自身组织的识别错误和攻击。有些特定的药物、饮食及化学物质也可能导致病情迅猛发作。

传统的药物治疗通常是抑制病患自身免疫系统活性来减轻疾病症状，这种疗法更像是在“拉偏架”——让受害方不要反击，等入侵者发泄完精力后息事宁人。

不过，药物治疗往往会带来较大的副作用，最关键的是，用药物压制病患的免疫系统，为其他病毒细菌的侵入大开方便之门。长年累月服用免疫抑制剂还会提升罹患淋巴瘤、皮肤癌等肿瘤的风险。

而CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞）已经在多种自身免疫疾病的治疗中大显身手。就以其治疗重度肌炎和系统性硬化症举例，免疫与炎症全国重点实验室及华东师范大学、浙江大学第二附属医院的联合研究团队采用CD19 CAR-T治疗方案，将健康供体T细胞以基因编辑的方式敲除了关键免疫相关基因，以此解决了异体CAR-T的排异反应。

这种制备靶向B淋巴细胞的通用CAR-T细胞药物的方式有望满足细胞药剂的批量生产，并且可以面向不同的患者群体。

研究报告还披露了这一方式已经成功治疗了3例严重复发难治性风湿免疫病，其中包括1例坏死性肌炎（IMNM）和2例系统性硬化症（SSc）。治疗后的核磁共振和病理指出，病患肌肉炎症有显著改善，肌酶水平恢复至正常阈值上限，心肺等脏器纤维化也有了一定程度逆转。

实际上，CAR-T细胞治疗可针对性攻击特定异常细胞，避免对正常健康细胞“一视同仁”，不对人体原本免疫系统造成极大破坏。大多数自身免疫系统疾病都只牵涉到一小部分免疫细胞，如何剿灭极少数害群之马而不影响绝大多数正常履职的免疫细胞，正是CAR-T疗法汲汲以求的目标。

根据近年来接连发布的研究成果，我们知道CAR-T疗法已经在非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B细胞急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤（NB）、恶性黑色素瘤（malignantmelanoma）等肿瘤上屡建新功。自CAR-T细胞免疫疗法从上世纪八十年代晚期首次被提出作为新型抗癌策略以来，短短数十年间这种疗法已然成为具备实操性的肿瘤治愈手段。

CAR-T疗法牢牢锚定“靶向”和“减少脱靶”的治疗思路。无论是从健康供体取材，抑或是从肿瘤/自身免疫病患者自身分离免疫活性细胞，都可以作为CAR-T细胞疗法的原料，利用基因工程使CAR表达于T细胞，再进行体外培养扩增，随后转输至病患体内。不过，数以百亿计算的CAR-T细胞的培养需要耗费高昂医疗费用，这也成为当下制约CAR-T疗法推广的瓶颈。

不可否认的是，包括CAR-T在内的细胞治疗作为前沿医疗技术已经展示出惊人的潜力，即便目前还存在安全性、有效性和医疗伦理方面的缺陷，但其仍然前景广阔，随着细胞技术的不断进展，细胞治疗终将为自身免疫疾病乃至各类肿瘤的治疗提供新突破。

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