胶质瘤 | 综述 | 胶质瘤

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Basic Information

• 英文标题：Glioma
• 中文标题：胶质瘤
• 发表日期：09 May 2024
• 文章类型：Primer
• 所属期刊：Nature Reviews Disease Primers
• 文章作者：Michael Weller | Guido Reifenberger
• 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41572-024-00516-y

Abstract

para

1. 胶质瘤是原发性脑肿瘤，被认为是起源于携带肿瘤启动基因突变的神经干细胞或祖细胞。
2. 根据其微观形态和分子特征，它们按照中枢神经系统（CNS）肿瘤的WHO分类进行分类，并从中枢神经系统WHO等级1-4的良性到恶性进行分级。
3. 成人弥漫性浸润胶质瘤包括三种肿瘤类型，具有不同的疾病自然进程、治疗反应和预后：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型和1p/19q缺失的少突胶质瘤预后最佳；IDH突变型星形细胞瘤预后中等；IDH野生型胶质oblastomas预后较差。
4. 毛细胞型星形细胞瘤是儿童中最常见的胶质瘤，其特征是局限性生长，BRAF频繁改变，预后良好。
5. 儿童弥漫性胶质瘤被分为临床惰性的低级别肿瘤和具有侵略性行为的高级别肿瘤，其中组蛋白3 K27改变弥漫性中线胶质瘤是儿童胶质瘤相关死亡的主要原因。
6. 室管膜瘤根据组织学、分子生物标志物和位置被细分为生物学和预后不同的类型。
7. 尽管手术、放疗和烷化剂化疗是胶质瘤治疗的主要手段，但基于肿瘤内在主要信号通路的个体化策略已改善了一些患者的预后。

Introduction

para

1. 脑肿瘤的特点是高发病率和死亡率，这归因于它们的位置和通常的局部侵袭性生长。
2. 原发性脑肿瘤（指起源于大脑的肿瘤）与继发性脑肿瘤（起源于大脑外部的癌症转移）相区分，后者比原发性脑肿瘤要常见五到十倍。
3. 胶质瘤和脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤；胶质瘤占所有原发性脑肿瘤的大约30%，占恶性脑肿瘤的80%，并且是原发性脑肿瘤死亡的主要原因。
4. 橄榄胶质谱系前体细胞和神经祖细胞干细胞在一生中持续增殖，这表明它们很可能是胶质瘤起源的最可能细胞。

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• 图1|基于组织学肿瘤分类的所有原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤的分布，以及胶质瘤肿瘤的发病率。恶性与良性肿瘤合并；基于2021年世界卫生组织（WHO）美国中枢脑肿瘤注册中心（CBTRUS）统计报告的整合组织分子分类，5年总计453,623例。请注意，这些数据是基于美国癌症统计—国家癌症登记项目和监测、流行病学和结果研究（NPCR和SEER），2016-2020年，中枢神经系统肿瘤的分类尚不可用。
• 数据来自参考文献2。

para

1. 胶质瘤是一组异质性的肿瘤，根据2021年世界卫生组织对中枢神经系统（CNS）肿瘤的分类，它们是根据其组织学特征和独特的分子生物标记来诊断的。
2. 世界卫生组织的分类将胶质瘤分为五大组：成人型弥漫性胶质瘤；儿童型弥漫性低级别胶质瘤；儿童型弥漫性高级别胶质瘤；限定性星形细胞胶质瘤；和室管膜瘤（见表1）。
3. 在2021年的标准发布之前，使用的是2016年的世界卫生组织标准。
4. 本概述将根据需要引用这两套标准，因为大多数可用的最新数据使用的是2016年的标准，而且需要对根据2021年标准分类的胶质瘤进行进一步的研究。

para

1. 成人型弥漫性胶质瘤占胶质瘤的90%以上2。
2. 这些胶质瘤包括三种具有生物学和预后差异的类型：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变星形细胞瘤；IDH突变并1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤；以及IDH野生型胶质母细胞瘤（见框1）。
3. 其他胶质瘤组比成人型弥漫性胶质瘤更为罕见，且更倾向于在儿童、青少年和年轻人中出现。
4. 低级别胶质瘤是儿童中最常见的脑肿瘤。

para

1. 在了解胶质瘤的分子病理机制方面取得了巨大进步，这导致了新型肿瘤类型的鉴定，特别是在儿童中，通过引入个体分子生物标志物和DNA甲基化谱，显著提高了诊断的精确性。
2. 尽管在采用基于分子生物标志物评估的化疗和放疗联合治疗CNS WHO 2级和3级胶质瘤患者方面，在改善生存率方面取得了进展，但在治疗CNS WHO 4级胶质瘤，尤其是IDH野生型胶质母细胞瘤方面，进展较小。
3. 然而，对胶质瘤病理机制的深入了解已经确定了新的分子靶点和分子引导的治疗策略，这些策略为改善某些患者的预后提供了可能，包括IDH突变或BRAF改变的较低级别胶质瘤患者，以及由可用药融合基因驱动的罕见肿瘤患者。

para

1. 本概述回顾了成人及儿童胶质瘤的流行病学、分子病理机制、诊断、临床状况以及新颖的治疗方法。

Box 1 WHO classification of gliomas

盒1 世界卫生组织对胶质瘤的分类

• 胶质瘤是根据中枢神经系统（CNS）肿瘤的世界卫生组织（WHO）分类进行诊断的，该分类包括对表明细胞分化（星形细胞、少突胶质细胞或室管膜细胞）和肿瘤类型的组织学特征的评估；表明CNS WHO等级的组织学异型性特征；以及诊断性分子标记检测的结果。
• 这三个层次被综合在一起，形成一个最终的（"综合"）诊断，包括所有基于组织的组织学和分子信息。
• CNS WHO等级反映了假定自然疾病过程，因此表明肿瘤的侵略性。
• WHO分级主要基于组织学异型性特征，如有丝分裂活动、微血管增殖和坏死，但用于肿瘤分级的分子生物标志物已经出现，例如，CDKN2A/CDKN2B纯合子缺失作为IDH突变型星形细胞瘤中CNS WHO等级4的指标。
• CNS WHO等级1的胶质瘤是生长缓慢且通常界限明确的肿瘤，预后良好。
• CNS WHO等级2的胶质瘤也是生长缓慢的肿瘤；然而，这些肿瘤可能表现出脑侵袭性生长，阻碍了完全切除。
• CNS WHO等级3的胶质瘤是快速生长的侵略性肿瘤，其特征是组织学异型性特征，特别是细胞密度高、细胞多形性、核异型性增加和有丝分裂活动活跃。
• CNS WHO等级4保留给高度恶性的胶质瘤，预后尤其差，例如成人常见的胶质oblastoma，IDH野生型，以及较少见的儿童型弥漫性高级别胶质瘤，包括弥漫性中线胶质瘤，组蛋白3（H3）K27改变；弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型；以及儿童型弥漫性高级别胶质瘤，IDH野生型和H3野生型。

para

1. 神经胶质瘤是根据中枢神经系统（CNS）肿瘤的WHO分类进行诊断的，该分类包括对细胞分化（星形细胞、少突胶质细胞或室管膜细胞）和肿瘤类型的组织学特征的评估；表明CNS WHO级别的异型性组织学特征；以及诊断性分子标记检测的结果。这三个层次被整合在一起，形成最终的（"综合"）诊断，包括所有基于组织的组织学和分子信息。

para

1. CNS WHO 等级反映了假定自然的疾病进程，因此表明肿瘤的侵略性。WHO 分级主要基于组织学特征的无分化，如有丝分裂活动、微血管增殖和坏死，但已经出现了用于肿瘤分级的分子生物标志物，例如，CDKN2A/CDKN2B 同源缺失作为 IDH 突变型星形细胞瘤中 CNS WHO 等级 4 的指标。
2. CNS WHO 等级 1 的胶质瘤是生长缓慢的，通常是边界清晰的肿瘤，预后良好。
3. CNS WHO 等级 2 的胶质瘤也是生长缓慢的肿瘤；然而，这些肿瘤可能出现脑侵袭性生长，阻碍完全切除。
4. CNS WHO 等级 3 的胶质瘤是快速生长的侵略性肿瘤，其组织学特征为无分化，特别是细胞密度高、细胞异型性、核异型性增加和有丝分裂活动活跃。
5. CNS WHO 等级 4 保留给高度恶性的胶质瘤，特别是预后特别差的，例如成人常见的胶质oblastoma，IDH 野生型，以及较少见的儿童型弥漫性高级别胶质瘤，包括弥漫性中线胶质瘤，组蛋白 3（H3）K27 改变；弥漫性半球胶质瘤，H3 G34 突变型；以及儿童型弥漫性高级别胶质瘤，IDH 野生型和 H3 野生型。

Epidemiology

Incidence and mortality

发病率和死亡率

para

1. 这里总结的许多考虑因素无疑基于使用2016年世界卫生组织分类法的研究，因为基于2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类的可靠的人口基础发病率和结果数据目前还没有。
2. 根据美国中枢脑肿瘤注册中心（CBTRUS）2016年至2020年的统计，美国中枢神经系统肿瘤的平均年调整发病率为每10万人24.83例。
3. 发病率在女性中高于男性，非西班牙裔与西班牙裔和黑人相比也较高。
4. 胶质母细胞瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，占所有肿瘤的14.2%，占所有恶性脑肿瘤的50.9%，在CBTRUS注册中，男性患者的发病率高于女性。
5. 中枢神经系统肿瘤的估计平均年死亡率为每10万人4.42例，这与美国每年平均有17206例与中枢神经系统肿瘤相关的死亡相符。
6. 在美国，男性患者的死亡率高于女性患者。

para

1. 将分子生物标志物纳入2018年CBTRUS数据集中显示，IDH野生型胶质母细胞瘤的年年龄调整发病率为每100,000人口1.74；IDH突变型星形细胞瘤中，2级的发病率为每100,000人口0.14，3级为每100,000人口0.15，4级为每100,000人口0.07；IDH突变型且1p/19q编码缺失的少突胶质瘤的发病率为每100,000人口0.14；H3-K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的发病率为每100,000人口0.06。
2. 根据2016年WHO分类，常见胶质瘤的发病率和预后数据见表1；然而，未来研究需要提供更细粒度的流行病学信息，以便对根据2021年WHO标准分类的胶质瘤进行分析。

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para

1. 中枢神经系统肿瘤的发病率在不同地区之间也可能有所不同，报道的最高发病率在欧洲，而最低的在亚洲5：在欧洲，年龄调整发病率估计为每10万人6.59，在美国为每10万人5.74，但在亚洲低于每10万人3。这种差异在多大程度上与数据的完整性或真实差异相关仍不确定。
2. 同样，死亡率也因地理区域而异6，但这些差异只能部分地通过早期诊断和治疗的机会来解释。
3. 这是因为欧洲内部存在实质性差异，这些差异也可能与不同的诊断方法和数据收集有关。

Risk factors

风险因素

para

1. 高级年龄是胶质瘤的一个已知风险因素；然而，这种关联的生物学基础尚未被阐明。
2. 唯一确定的外部风险因素是暴露于电离辐射。
3. 与这一发现一致的是，长期存活的接受脑放射治疗的癌症儿童，其继发性脑肿瘤的相对风险增加，特别是胶质瘤和脑膜瘤。
4. 确实，一项回顾性分析发现，在接受颅脑放射治疗的儿童癌症患者中，有1～4%的患者出现了放射性继发胶质瘤。
5. 平均剂量为1.5Gy的颅脑放射治疗，用于治疗头癣（一种头皮真菌感染）的低剂量放射也与胶质瘤的相对风险增加三倍、脑膜瘤增加十倍以及神经鞘瘤增加18倍有关。
6. 诊断性辐射暴露不认为会增加胶质瘤风险；但是，一项针对22岁前接受颅脑CT检查的欧洲队列研究发现，CT相关的辐射暴露与脑癌风险之间存在显著的剂量-反应关系，因此要求谨慎地证明儿科CT的合理性并尽可能使用低剂量的辐射。
7. 从分子层面来看，与放射相关的胶质瘤通常是IDH野生型、组蛋白3（H3）野生型的高级别肿瘤，具有独特的突变谱，包括频繁的PDGFRA突变或扩增、TP53突变以及CDK4扩增或CDKN2A纯合缺失。
8. 手机使用与胶质瘤风险增加无关。
9. 其他职业暴露也与脑肿瘤风险无关。
10. 过敏性和特应性条件可能与某些中枢神经系统肿瘤的降低风险有关，一项研究报告称胶质瘤风险降低了40%。
11. 然而，一项孟德尔随机化研究并没有证实特应性和胶质瘤风险之间存在强烈的关系。
12. 胶质瘤风险与过敏之间关联的假定机制尚不清楚，但胶质瘤患者可能存在较低的IgE水平（过敏的生物标志物），并且胶质瘤风险与特定与IgE相关的SNPs以及一组包括CD25在内的八个免疫功能基因有关。

Genetic risk factors

遗传风险因素

para

1. 几种遗传性癌症综合症增加了胶质瘤的风险。最常见的的是1型神经纤维瘤病（NF1），它容易导致胶质瘤，尤其是毛细胞星形细胞瘤。
2. 2型神经纤维瘤病（NF2）容易导致脊髓室管膜瘤。
3. 结节性硬化症复合体（TSC）与室管膜下巨大细胞星形细胞瘤密切相关。
4. 李-弗劳门尼综合征是由TP53基因的种系突变引起的，与各种癌症的发病风险增加有关，包括儿童中的IDH野生型高级别星形细胞胶质瘤和年轻成人中的IDH突变型星形细胞瘤，后者经常显示出非规范的IDH1 p.R132C或p.R132S变异。
5. MMR基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM的一个（林奇综合症）或两个（宪法性错配修复缺陷综合症）等位基因的种系变异也与胶质瘤风险增加有关，包括一种特殊类型的原发性MMR缺陷IDH突变型星形细胞瘤。
6. 另一种与胶质瘤风险增加相关的罕见综合症是黑素瘤-星形细胞瘤综合症，由于CDKN2A变异引起。

para

1. 大约5%的胶质瘤患者在没有已知肿瘤易感综合征的情况下有胶质瘤家族史。大规模测序研究家族性胶质瘤患者发现了几个与非编码和编码基因相关的疾病相关遗传变异，包括HERC2（编码E2泛素连接酶）和，对于家族性少突星形胶质瘤患者，POT1（编码一个涉及染色体末端保护的端粒shelterin复合蛋白）的遗传变异。全基因组关联研究已经确定了几个与胶质母细胞瘤或IDH突变弥漫性胶质瘤风险增加相关的多态性位点。例如，8q24位的rs55705857 SNP赋予IDH突变胶质瘤六倍的风险。从机制上讲，rs55705857位于一个大脑特异性增强子内，并破坏了OCT2/OCT4转录因子结合位点，从而

Mechanisms/pathophysiology

para

1. 神经胶质瘤是由于单个脑细胞的基因变化引起的，很可能是神经干细胞或祖细胞。
2. 特定的突变模式和表观遗传学特征决定了它们的生物学特征和临床行为，并且越来越多地用于肿瘤分类以及治疗反应和预后的预测（见图2和图3以及框1）。

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• 根据世界卫生组织2021年的标准，重点突出了基本的诊断分子改变，并列出了常见的额外改变。扩增，中枢神经系统；联合缺失，胶质瘤CpG岛甲基化表型；H3，组蛋白3；纯合子缺失，异柠檬酸脱氢酶；MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶；MGMTp，MGMT启动子；突变，甲基化分析；TERTp，TERT启动子。

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• 根据世界卫生组织2021年的分类，重点突出了基本诊断分子改变，并列出了常见的额外改变。扩增（amp）、中枢神经系统（CNS）、拷贝数变异（CNV）、缺失（del）、组蛋白3（H3）、纯合子缺失（homo del）、突变（mut）、甲基化分析（MP）、雷帕霉素机制靶点（mTOR）、TERT启动子（TERTp）。

Adult-type diffuse gliomas

para

1. 成人型弥漫性胶质瘤是最常见的胶质瘤。这些胶质瘤通常出现在成人中，并弥漫性浸润脑实质。
2. 肿瘤细胞可以具有星形胶质细胞、少突胶质细胞或未分化的特征。
3. 两个分子生物标志物，IDH突变和1p/19q共缺失，对于区分三种肿瘤类型是决定性的：星形细胞瘤，IDH突变型；少突胶质细胞瘤，IDH突变型和1p/19q共缺失型；以及胶质母细胞瘤，IDH野生型（图2）。

IDH-mutant gliomas

IDH突变型胶质瘤

para

1. IDH1突变首次在年轻成人的罕见胶质母细胞瘤中被发现，随后在低级别弥漫性星形细胞和少突胶质瘤中频繁检测到IDH1和较少见的IDH2突变。
2. IDH催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG），从而将NADP+转化为NADPH。
3. 相比之下，突变型IDH催化NADPH消耗的还原反应，将α-KG还原为R(-)-2-羟基戊二酸（2-HG）；因此，IDH突变型胶质瘤中2-HG水平升高，NADPH生成减少。
4. 2-HG的增加产生了几种后果：2-HG抑制了α-KG依赖的双加氧酶的活性，包括组蛋白去甲基酶和十个一组的甲基胞嘧啶羟基化酶（TET）家族，导致IDH突变型胶质瘤细胞中组蛋白甲基化和DNA过度甲基化，称为胶质瘤CpG岛甲基化表型（gCIMP），这是由于CpG岛广泛过度甲基化所致。
5. 2-HG还从其作为其他酶的辅因子的活性中取代α-KG，这可能有助于突变型IDH功能的复杂代谢后果。
6. 2-HG可能由于干扰核因子激活的T细胞的转录活性和多胺生物合成，损害局部抗肿瘤T细胞反应，并通过2-HG依赖的哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）过度激活促进癫痫发作。

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para

1. 单独的IDH突变并不足以在小鼠中引起胶质瘤，但當其在室管膜下区干细胞中表达时，可能重现早期胶质瘤形成的特征，例如形成结节和诱导DNA甲基化。
2. 然而，当IDH1突变与ATRX或TP53基因的额外突变结合时，可以在小鼠中引起IDH突变型星形细胞瘤。
3. 在小鼠中，当存在ATRX和TP53突变时，突变型IDH会增强DNA损伤反应途径。

para

1. 幕下IDH突变星形细胞瘤是一种亚型，其特点是非经典IDH突变频繁（高达80%的患者中存在），ATRX改变和MGMT启动子甲基化较少见，且具有独特的DNA甲基化谱44。

para

1. 推动IDH突变星形细胞瘤患者肿瘤进展和较短生存期的分子机制包括高肿瘤突变负荷、增加的拷贝数变异负荷和全局DNA甲基化减少（gCIMPlow），以及各种单基因异常45。
2. 在这些机制中，细胞周期调控因子CDKN2A/CDKN2B的纯合缺失与特别差的预后相关，并在IDH突变星形细胞瘤中指示CNS WHO 4级46。

para

1. IDH突变型和1p/19q联合缺失的星形细胞瘤经常携带TERT启动子和果蝇capicua同源基因（CIC）的突变，CIC是一种转录抑制因子。
2. FUBP1基因的突变，该基因编码一个DNA结合和RNA结合蛋白，存在于三分之一的肿瘤中。
3. 目前还没有能够再现这一遗传特征的小鼠模型，且患者来源的细胞系也很少。
4. 因此，星形细胞瘤的发生和进展的病理机制仍然知之甚少。
5. CDKN2A/CDKN2B的纯合性缺失是罕见的（小于10%的患者），与不良预后有关。
6. 多形性胶质母细胞瘤是IDH突变型胶质瘤的一种侵袭性亚型，以肉瘤样组织学、IDH突变、TERT启动子突变和/或1p/19q联合缺失、频繁的CDKN2A/CDKN2B纯合性缺失以及独特的DNA甲基化谱为特征。

IDH-wild-type glioblastoma

野生型IDH胶质母细胞瘤

para

1. IDH野生型胶质母细胞瘤最常见于50岁以上的患者。在儿童、青少年和年轻成人中，必须将这些肿瘤与儿童型弥漫性高级别胶质瘤区分开来（见下文）。IDH野生型胶质母细胞瘤缺乏IDH1、IDH2和H3-3A突变。常见的改变包括染色体7的拷贝数增加合并染色体10的拷贝数减少（+7/-10），TERT启动子突变，PTEN突变，纯合CDKN2A/CDKN2B缺失，TP53突变，NF1突变，以及较少见的PI3激酶途径基因突变，例如PIK3CA和PIK3R1。此外，编码各种原癌基因的基因可能被扩增和过表达，特别是EGFR、PDGFRA和MET（编码酪氨酸激酶受体）或CDK4、CDK6和MDM2、MDM4（编码细胞周期调节因子）。大约一半的EGFR扩增胶质母细胞瘤携带EGFR外显子2-7的缺失，编码一个细胞外截短且持续活性的表皮生长因子受体（EGFR）蛋白，称为EGFRvIII。

para

1. IDH-wild-type胶质母细胞瘤中的分子改变集中在了几个促进肿瘤的途径上，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶B-AKT（PKB-AKT）信号级联，或者是导致TERT激活或ATRX失活。
2. 此外，与p53和视网膜母细胞瘤（pRB1）依赖的调节细胞凋亡和细胞周期进展相关的机制也被损害。
3. 而且，肿瘤的快速生长导致组织缺氧，进而引起肿瘤坏死和低氧诱导因子1和2（HIF1和HIF2）的上调。
4. 这增加了血管内皮生长因子（VEGF）的产生，这是驱动胶质母细胞瘤中异常血管生成的主要因素。
5. 另一个重要特征是有效抗肿瘤免疫反应的抑制，例如，通过上调转化生长因子-[图片上传失败...(image-51492c-1727714409577)] 来实现。

para

1. 大多数IDH野生型胶质母细胞瘤对应于三种分子亚型之一，分别被指定为‘受体酪氨酸激酶1 (RTK1)’、‘经典/RTK2’或‘间充质’胶质母细胞瘤，这些亚型以不同的DNA甲基化谱和遗传改变模式为特征，包括RTK1中频繁的PDGFRA扩增，经典/RTK2中频繁的EGFR扩增，以及间充质亚型中频繁的NF1突变。
2. 基于转录组的研究已将胶质母细胞瘤分为经典型、间充质型、前神经型和神经型肿瘤，其中前神经型、经典型和间充质型肿瘤大体上分别对应于RTK1、RTK2/经典型和间充质亚型，这些亚型是通过甲基化分析定义的。
3. 然而，这些组别是否与不同的预后相关或对现有治疗有不同的反应尚未确定，需要进一步研究。

Paediatric-type diffuse low-grade gliomas

小儿型弥漫性低级别胶质瘤

para

1. 这一组包括：弥漫性星形细胞瘤，MYB或MYBL1发生改变；血管中心性胶质瘤；青少年多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）；以及弥漫性低级别胶质瘤，MAPK途径发生改变。所有类型均为IDH野生型和H3野生型肿瘤，主要发生在儿童、青少年和年轻成人中。这些肿瘤在大多数患者中呈惰性临床过程，不需要超出手术的治疗56。这些肿瘤的基因改变较为稀少。MYB或MYBL1的重排或融合是弥漫性星形细胞瘤、MYB或MYBL1改变的血管中心性胶质瘤的驱动因素，其中MYB-QKI融合是血管中心性胶质瘤的典型表现57。PLNTY具有独特的DNA甲基化谱，通常携带BRAF600变异或FGFR2或FGFR3与其他各种基因的融合58。弥漫性低级别胶质瘤，MAPK途径发生改变，携带BRAF、NRAS、FGFR1或其他MAPK途径基因的改变，但缺乏诊断性DNA甲基化谱3。

Paediatric-type diffuse high-grade gliomas

小儿型弥漫性高级别胶质瘤

para

1. 这些肿瘤包括四种侵袭性胶质瘤，分别是弥漫性中线胶质瘤，H3 K27改变；弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变；弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3和IDH野生型；以及婴儿型半球胶质瘤。
2. 弥漫性中线胶质瘤，H3 K27改变，以及弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变，以前常被诊断为胶质母细胞瘤或原始神经外胚层肿瘤，并且它们已成为由组蛋白点突变驱动的脑肿瘤发生的范例，这些点突变导致广泛的表观遗传学改变。

para

1. 弥漫性中线胶质瘤，H3 K27突变型生长在中枢神经系统中线结构中，最常见的是脑桥、丘脑或脊髓。
2. 它们更倾向于在儿童中发展，脑桥肿瘤的诊断在6岁时达到高峰，而丘脑和脊髓肿瘤发生在所有年龄段，但更偏好于年轻成人。
3. 弥漫性中线胶质瘤，H3 K27突变型的预后较差；患有脑桥肿瘤的患者（也称为弥漫性内在脑桥胶质瘤）的中位生存期从诊断开始为10个月，而非脑干肿瘤患者的中位生存期从诊断开始为13个月；5年生存率是小于1%。

para

1. 弥漫性中线胶质瘤有四种分子亚型，即H3 K27改变的亚型，它们共同特征是核内表达丧失，即组蛋白H3蛋白在赖氨酸27处三甲基化（H3K27me3）。
2. 最常见的亚型是特征为H3-3A p.K28M（H3.3-K27M）变异体。
3. 一部分弥漫性固有桥脑胶质瘤存在H3基因H3C2或H3C3的突变（称为H3.1-K27M），而另一部分则是由EZHIP过表达所驱动。
4. 第四种亚型频繁出现EGFR突变，且偏好发生在丘脑。

para

1. 激活素受体1突变存在于大约20%的患者中，并且常常与H3.1-K27M突变同时出现。TP53、PPM1D（编码蛋白磷酸酶镁/锰依赖性1D）、ATRX和DAXX（编码死亡相关蛋白6）的突变也较为常见。H3-K27M突变通过失调负责在H3K27上进行抑制性三甲基化标记的表观遗传机制，导致广泛的表观遗传失调，从而驱动恶性行为。

para

1. 弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变携带密码子35（p.G35R或p.G35V）的H3-3A错义变异（参考文献3）。这些肿瘤主要发生在青少年和年轻成人中，尽管经常显示MGMT启动子甲基化，预后仍然很差（参考文献68）。
2. 其他常见的遗传改变包括ATRX和TP53突变，CDKN2A/CDKN2B纯合子缺失，CDK4、CDK6或CCND2扩增，以及PDGFRA突变或扩增（参考文献69）。

para

1. 弥漫性儿童型高级别胶质瘤，IDH野生型和H3野生型，在分子水平上及其年龄高峰与IDH野生型胶质oblastoma（儿童年龄相对于55岁以上）不同，尽管组织学特征重叠。
2. 弥漫性儿童型高级别胶质瘤，IDH野生型和H3野生型的分类需要DNA甲基化分析，这可以将与MYCN、PDGFRA、EGFR或其他致癌基因的扩增相关联的三个亚型区分开来。

para

1. 婴儿型半球胶质瘤出现在生命的第一年，其特点是与NTRK1、NTRK2或NTRK3、ALK、ROS1或MET^{70}相关的基因融合。尽管具有间变性的组织学特征，但其突变负担和DNA复制改变负荷较低，预后比其他儿童型、弥漫性、高级别胶质瘤要好。

Micro environment in diffuse gliomas

弥漫性胶质瘤中的微环境

para

1. 胶质瘤的微环境复杂，由宿主免疫细胞和中枢神经系统细胞组成。
2. 免疫细胞主要是髓源性的，例如单核细胞和巨噬细胞，被认为通过直接的细胞间接触和释放可溶性免疫抑制介质（如TGFβ）来促进胶质瘤中显著的局部免疫抑制。
3. 这导致弥漫性胶质瘤被认为是免疫学上的‘冷’肿瘤。

para

1. 神经系统本身的活动是推动弥漫性胶质瘤病理生理学的重要因素（图5）。
2. 谷氨酸能神经元的活性促进了儿童型和成人型高级75和低级弥漫性胶质瘤76的增殖和生长。
3. 这一过程是通过活性调节的旁分泌生长因子如神经调节素3、BDNF、IGF1等75实现的，以及通过由钙渗透性AMPA受体介导的具有电生理功能的神经元-胶质瘤突触77实现的。
4. 这些神经元-胶质瘤突触通过不完全理解的机制促进胶质瘤的增殖、生长和侵袭，这些机制涉及膜去极化、钙信号传导和其他电压敏感的细胞内级联反应77。

[图片上传失败...(image-74f359-1727714409584)]

• 图5展示了神经元与胶质瘤之间的相互作用驱动胶质瘤的病理过程。
• 神经元与胶质瘤细胞之间的相互作用包括活性调节的旁分泌生长因子分泌（图a板），神经元到胶质瘤的突触信号传导（图b板）以及活性调节的钾电流（图c板）。
• 这些配体介导的生化和电化学信号机制促进胶质瘤的启动、维持、增殖、生长和侵袭。

para

1. 认识到的神经胶质瘤与它们渗透的神经回路之间的这些重要交互作用为潜在疗法开辟了新途径，也许这也解释了为什么这些癌症如此难以治疗。
2. 此外，其他研究还揭示了一小部分胶质母细胞瘤细胞，它们展示出由KCa3.1离子通道功能驱动的节律性Ca2+振荡，并且似乎通过涉及MAPK和核因子-κB(NF-κB)路径的信号传导机制推动肿瘤生长。
3. 例如，通过KCa3.1抑制药物针对这种自主节律活动，破坏了肿瘤固有的网络并减少了小鼠的肿瘤生长，从而提示了潜在的新的胶质瘤治疗途径。
4. 总的来说，考虑到空间维度以及肿瘤与其微环境之间的复杂交互作用的新型建模系统的开发，将增强我们对疾病发展的理解，并有助于识别干预的新靶点。

Circumscribed astrocytic gliomas

限定性星形细胞瘤

para

1. 这个小组包括毛细胞型星形细胞瘤；具有毛细胞特征的 高级别星形细胞瘤（HGAP）；多形性黄色星形细胞瘤；室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）；胶样神经胶质瘤；和星形母细胞瘤，MN1 改变 3。大多数界限清楚的星形细胞胶质瘤发生在儿童、青少年和年轻成人中，除了胶样神经胶质瘤， 主要影响成人。

para

1. 毛细胞星形细胞瘤是儿童中最常见的胶质瘤，其分子特征是编码MAPK通路组分的基因发生改变，最常见的是致癌BRAF基因融合，如KIAA1549–BRAF。
2. 较少见的是BRAF突变、NF1突变、RAF融合以及FGFR1或NTRK基因改变。
3. FGFR1突变或融合在后颅窝肿瘤中尤为常见，这些肿瘤在组织学上具有 oligoastrocytic 特征。
4. 异常的MAPK、RAS和BRAF信号在肿瘤发生中的作用得到了支持，表现为NF1基因突变个体的毛细胞星形细胞瘤发病率升高，这是由于神经纤维蛋白1的突变失活导致MAPK信号增加。
5. 此外，持续活化的BRAF在小鼠中引起的胶质瘤在形态学和生物学上重现了毛细胞星形细胞瘤的特征。

para

1. 像毛细胞型星形细胞瘤一样，高级别星形细胞瘤显示MAPK通路基因的改变，即NF1突变或BRAF突变或融合，并且在组织学上有毛细胞（纤维样）分化的证据。然而，这些肿瘤表现出异常增生的组织学特征，经常显示同源CDKN2A/CDKN2B缺失和ATRX突变，并且具有诊断性的DNA甲基化谱87。在具有NF1的患者中存在一种在表观遗传学上不同的亚型（参考文献88）。

para

1. 多形性黄色星形细胞瘤的诊断具有挑战性，因为明显的细胞多形性可能会被误认为是恶性的证据。然而，大多数多形性黄色星形细胞瘤生长缓慢，组织学上对应于中枢神经系统世界卫生组织2级肿瘤。
2. 存在组织学上无序特征与较短的生存期相关。
3. 总的来说，多形性黄色星形细胞瘤的组织学谱很广，与IDH野生型上皮样胶质母细胞瘤的鉴别可能很困难。
4. 多形性黄色星形细胞瘤通常携带BRAF600突变和纯合CDKN2A/CDKN2B缺失，这种组合可以在小鼠中诱导神经祖细胞发生胶质瘤。
5. TERT启动子突变罕见，与较短的生存期相关。

para

1. SEGA 是 TSC 患者的一种标志性病变，这是由于 TSC1（编码哈马汀）或 TSC2（编码土柏林）的失活，导致哈马汀-土柏林复合物功能丧失。
2. 与人类数据一致，神经干细胞和祖细胞中 Tsc1 的丢失会在小鼠中导致类似于 SEGA 的损伤。
3. 哈马汀-土柏林复合物的失活会导致 mTOR 信号通路异常激活。
4. 临床实验中，使用 mTOR 抑制剂的药理学治疗在 SEGA 患者中显示了鼓舞人心的结果。

para

1. 脊索样胶质瘤是起源于第三脑室的病变。
2. 这些病变的特征是PRKCAD463H错义突变，这种突变会增加磷酸化ERK信号，增强细胞增殖并使细胞能够在无依附状态下生长，这些效应可以通过MEK抑制来阻断96,97。
3. 星形细胞瘤，MN1改变的病例较为罕见，其分子特征是MN1基因融合，最常见的是MN1–BEND2融合（参见文献3）。
4. 极少数情况下，具有星形细胞瘤组织学特征的肿瘤缺乏MN1融合，但携带EWSR1–BEND2（参见文献98）或MAMLD1–BEND2融合99。

Ependymal tumours

室管膜瘤

para

1. 室管膜瘤虽然罕见，但给临床带来了挑战，这主要是因为组织学分级与患者预后关系不大，而且它们对化疗相对抵抗，因此治疗选择仅限于最大限度的安全手术切除和放射治疗。
2. 幕上、幕下和脊髓室管膜瘤是区分这三种类型。

para

1. 室管膜下瘤是发生在幕上、幕下和脊髓区的良性肿瘤，但根据肿瘤位置携带特定的DNA甲基化谱101。
2. 遗传驱动因素尚不清楚，除了携带染色体6缺失和TERT启动子突变的后颅凹室管膜下瘤亚组，这一亚组有复发的风险增加102。

para

1. 在颅上肿瘤中，ZFTA融合阳性的室管膜瘤（以前称为室管膜瘤，RELA融合阳性）约占儿童颅上室管膜瘤的70%。
2. 在这些肿瘤中，ZFTA（编码锌指移位相关蛋白）最常见于与RELA（编码v-Rel禽类网状内胚层病毒致癌同源物A）融合，ZFTA-RELA融合通常是由涉及11q13.1染色体带的染色质破碎引起的。
3. ZFTA-RELA融合驱动的肿瘤发生机制复杂，一项研究显示了一个包括ZFTA融合蛋白的核转位、广泛的染色质结合和招募各种染色质修饰复合体的三联机制，从而导致广泛的染色质修饰和转化基因异常转录的促进。
4. 另一项研究将转录因子GLI2视为关键下游调节因子。
5. ZFTA-RELA融合还可能驱动典型的NF-κB信号通路、以PLAGL转录因子为标志的发育程序以及富含MAPK、焦点粘附和基因印记网络的肿瘤程序。
6. CDKN2A基因的同源性缺失与颅上室管膜瘤、ZFTA融合阳性的患者生存期短有关。

para

1. 幕上室管膜瘤，YAP1融合阳性非常罕见，其侵略性小于幕上室管膜瘤ZFTA融合阳性，主要影响幼儿，研究表明YAP1融合蛋白的核表达通过招募TEA结构域（TEAD）和核因子I家族的致癌转录因子推动肿瘤发生。
2. 近期报道了具有室管膜瘤样组织学特征的幕上肿瘤与PLAGL1融合。

para

1. 已经确定有两种后颅窝室管膜瘤类型；每种类型都有其独特的流行病学特征、临床过程、细胞遗传学、DNA甲基化特征和异常激活的分子通路。
2. 后颅窝室管膜瘤A组（PFA）主要发生在幼儿中，并且常常呈现临床上的侵袭性过程。
3. PFA没有反复出现的驱动突变，但根据DNA甲基化特征已被划分为九个不同的分子亚型。
4. PFA的发展被认为是由表观遗传组的代谢调节驱动的。
5. 免疫组化显示核H3K27me3表达丧失和核频繁阳性EZHIP。
6. 常见的染色体拷贝数改变是1q获得和6q丢失，两者在复发性肿瘤中更频繁，并与不良预后相关。
7. 相比之下，OTX2的表达与良好预后相关。
8. 后颅窝室管膜瘤B组（PFB）比PFA肿瘤更常见，尤其是在成人中。
9. PFB包含由甲基化分析定义的五个不同的分子亚型，所有亚型中都有频繁的DNA拷贝数变异；然而，1q获得与不良预后无关。

para

1. 室管膜瘤主要发生在成人中，其特点为染色体22缺失和NF2基因突变。NF2基因携带者患这些室管膜瘤的风险增加。
2. MYCN原癌基因的扩增特征表明了一种高度侵袭性的脊髓室管膜瘤类型。
3. 黏液乳头状室管膜瘤通常出现在成人脊髓的下部。尽管DNA甲基化分析揭示了与不同诊断年龄和结果相关的两个分子亚型，但尚未发现复发性驱动突变。

Diagnosis, screening and prevention

para

1. 胶质瘤的诊断通常是基于之前健康的患者在出现局灶性神经功能障碍，如肌肉无力或新发癫痫时进行的评估。
2. 局灶性神经功能障碍取决于肿瘤的位置，某些肿瘤，例如少突胶质瘤和星形细胞瘤，可能比其他原发性脑肿瘤更常见癫痫发作。
3. 在儿童中，特别是小儿童，诊断可能会被延迟，因为犹豫是否安排可能需要麻醉的MRI评估。
4. 患者可能因为偶然的神经影像学发现而被诊断为胶质瘤，例如，在头痛的诊断评估过程中或颅脑外伤后。

Imaging

成像

para

1. 检测胶质瘤的首选方法是MRI（图6）。低级别弥漫性胶质瘤在MRI上通常表现为非增强性T2高信号，而大多数高级别胶质瘤为对比增强性病变。
2. MR波谱成像（MRS）可能有助于区分胶质瘤和非肿瘤性病变，并可以检测IDH突变型肿瘤中2-HG的升高水平。
3. 使用氨基酸示踪剂如[图片上传失败...(image-d71f2e-1727714409577)] 甲硫氨酸、[图片上传失败...(image-aa35e4-1727714409577)] 氟乙基-l-酪氨酸或[图片上传失败...(image-f02cb-1727714409577)] 二羟基苯丙氨酸的PET也有助于肿瘤性与非肿瘤性病变的鉴别诊断。
4. 此外，使用氨基酸示踪剂的PET有助于区分高级别和低级别胶质瘤，因为示踪剂的摄取随恶性的程度增加，可以确定最佳的活检部位，通过指示代谢热区，并为手术和放疗计划描绘肿瘤范围。
5. 另外，PET可能能够区分胶质瘤的复发和治疗相关变化，因为复发性肿瘤显示出增强的示踪剂摄取，而反映放（化）疗引起的神经毒性的病变则不显示。
6. 作为工作的一部分，一些患者，例如那些疑似脑转移的患者，会接受全身扫描，如胸部、腹部和骨盆的CT或PET扫描，以排除全身性恶性肿瘤。

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• 图6 | 成人胶质瘤的代表性轴向平面MRI和FET-PET成像。a ，星形细胞瘤，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型，中枢神经系统（CNS）世界卫生组织（WHO）分级2。b ，少突胶质瘤，IDH突变型和1p/19q共缺失，CNS WHO分级3。c ，胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO分级4。CE，对比增强；FET，氟乙基-l-酪氨酸；FLAIR，液体衰减反转恢复。图片由Z.Kulcsar和P.Kaufmann提供。

Tissue-based classification of gliomas

基于组织的胶质瘤分类

para

1. 成像研究无法对胶质瘤做出明确诊断；因此，基于组织的诊断是必须的。
2. 组织样本可以通过立体定向活检、开放性活检或开放性切除获得。
3. 无论采用何种方法，获得代表病变的样本至关重要。
4. 因此，在立体定向活检中会取得多个样本。

para

1. 胶质瘤的分类是基于组织样本的的组织学和分子评估，根据世界卫生组织分类3（框1）。除了个别基因测试外，高通量方法（包括下一代测序（NGS）和DNA甲基化分析）也很重要，后者对某些罕见胶质瘤类型的分类至关重要3（图2和图3）。基于DNA甲基化的分类使用生物信息学分类器，将个体肿瘤的'DNA甲基组'与数千个特征明确的中枢神经系统肿瘤参考数据库进行比较54，从而实现精确的、独立于组织学的分类。除了这些大规模分析方法外，个体分子标记的评估对胶质瘤分类也很重要。以下是最常见的分子标记；关于每个标记及其相应测试方法的更全面信息，请参见其他文献123。
2. ,

Molecular diagnostic markers for gliomas

胶质瘤的分子诊断标志物

para

1. 原发脑肿瘤的诊断算法正在迅速发展，并且在不同机构、国内以及地理区域之间存在很大差异。
2. 世界卫生组织分类已经制定了一些建议，以阐明特定脑肿瘤类型的基本诊断分子标志物，以及理想但非必需的标志物。

IDH mutation

IDH突变

para

1. 确定IDH突变状态对于区分IDH突变型和IDH野生型胶质瘤至关重要，特别是IDH野生型胶质母细胞瘤。
2. 在2021年WHO分类中，之前被称为IDH突变的胶质母细胞瘤，现在被称为星形细胞瘤，IDH突变，CNS WHO 4级，以表明这些肿瘤在本质上与IDH野生型胶质母细胞瘤不同，尽管它们具有相似的的组织学特征。
3. 胶质瘤中最常见的IDH突变是IDH1 p.R132H，可以通过免疫组化轻松检测（图7）。
4. 如果IDH1 p.R132H免疫染色为阴性，则需要对所有组织学CNS WHO 2级和3级弥漫性胶质瘤以及55岁以下患者的CNS WHO 4级肿瘤进行基于DNA的检测。

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• 图7：代表性组织学和免疫组化特征以及典型胶质瘤的DNA拷贝数谱。a，胶质母细胞瘤，异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型，中枢神经系统（CNS）WHO 4级。苏木精-伊红（HE）染色切片显示多形性星形细胞胶质瘤伴微血管增殖。表皮生长因子受体（EGFR）过表达，相应的DNA拷贝数谱显示EGFR和CDK4扩增，以及染色体7的获得与染色体10的丢失（+7/−10，箭头）。
• b，胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级，分子定义。组织学（HE染色）显示分化良好的星形细胞瘤，增殖活性低（MIB1）。基因谱显示+7/−10（箭头）。肿瘤为IDH野生型，TERT启动子突变型（未显示）。
• c，星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级。组织学（HE染色）显示细胞星形细胞胶质瘤伴微血管增殖和IDH1-R132H免疫染色。此肿瘤具有多种DNA拷贝数改变，包括纯合CDKN2A/CDKN2B缺失（箭头）。
• d，少突胶质瘤，IDH突变型和1p/19q共缺失，CNS WHO 2级。注意弥漫性浸润的胶质瘤细胞，圆形核和清晰细胞质。核表达ATRX保持，DNA拷贝数谱显示1p和19q的共缺失（箭头）。肿瘤还携带IDH2密码子172的突变（未显示）。
• e，弥漫性半球胶质瘤，组蛋白3（H3）G34突变型，CNS WHO 4级。组织学（HE染色）特征为细胞星形细胞胶质瘤，免疫组化阳性H3-G34R。DNA拷贝数谱显示纯合CDKN2A/CDKN2B缺失（箭头）以及其他几种改变。
• f，血管中心性胶质瘤，CNS WHO 1级。注意肿瘤细胞周围血管排列和低增殖活性（MIB1）。DNA拷贝数谱平滑，除了对应于MYB和QKI*位点的6q限定缺失（箭头），这种情况融合了（未显示）。所有病例显示DNA甲基化谱，其相应的胶质瘤类型的显著分类器得分>0.9（MolecularNeuropathology.org）。所示的DNA拷贝数谱来自850K/EPIC甲基化阵列（绿色，拷贝数值>0.0；红色，拷贝数值<0.0）。免疫组化阳性由3,3-二氨基苯联氨作为色基（棕色）指示，切片用苏木精（蓝色）复染。标尺对应于50μm。

ATRX alteration and 1p/19q codeletion

ATRX基因改变和1p/19q共缺失

para

1. 通过免疫组化检测核ATRX表达的丢失或通过测序检测ATRX突变，在IDH突变型弥漫性胶质瘤中具有诊断IDH突变型星形细胞瘤的意义。
2. 对于没有ATRX改变的IDH突变型胶质瘤，必须评估1p/19q编码缺失，因为这种改变的存在对于诊断少突胶质瘤、IDH突变且1p/19q编码缺失是有诊断意义的。
3. 只有当两个染色体的整个臂都发生全长缺失时，才被认为是1p/19q编码缺失。

CDKN2A/CDKN2B homozygous deletion

CDKN2A/CDKN2B 同源缺失

para

1. 检测CDKN2A/CDKN2B基因座的纯合缺失可以提示胶质瘤的预后。在IDH突变型星形细胞瘤中，9p21上的CDKN2A/CDKN2B基因座的纯合缺失与不良预后相关，并表明为中枢神经系统WHO 4级疾病（图7）。
2. CDKN2A/CDKN2B的纯合缺失也与IDH突变型和1p/19q共缺失的少突胶质星形细胞瘤患者的生存率差有关。与BRAF^600突变结合，CDKN2A/CDKN2B的纯合缺失代表了用于多形性黄色星形细胞瘤的诊断生物标志物。此外，包括IDH野生型胶质母细胞瘤和弥漫性半球胶质瘤在内的不同类型的高级别胶质瘤，H3 G34突变（图7），可能表现出CDKN2A/CDKN2B的纯合缺失。

EGFR amplification, TERT promoter mutation and [图片上传失败...(image-51b24f-1727714409577)]

−10 copy num- ber alteration

EGFR扩增，TERT启动子突变以及+7/−10拷贝数改变

para

1. 这些异常是成人IDH野生型弥漫性星形细胞胶质瘤的重要标志物，在这些肿瘤中，它们与对应胶质母细胞瘤、IDH野生型的侵略性肿瘤行为相关（图7）。
2. 因此，检测到这些标志物中的至少一个就足以将没有IDH或H3突变的弥漫性星形细胞胶质瘤归类为IDH野生型胶质母细胞瘤，即使经典的组织学特征（如微血管增殖和坏死）缺失（图7）。
3. 如果在IDH野生型的低级别弥漫性胶质瘤中没有检测到这些标志物，则需要进一步的分子研究以排除其他类型的胶质瘤，例如儿童型弥漫性胶质瘤。

Histone 3 alterations

组蛋白3的改变

para

1. 免疫组化显示，位于丘脑、脑桥、脑干或脊髓的弥漫性星形细胞瘤中核表达H3K27me3的丢失是弥漫性中线胶质瘤，H3K27改变的特异性标志。大多数此类肿瘤携带H3.3-K27M变异，而H3.1-K27M变异罕见，仅限于脑桥肿瘤。过度表达EZHIP或EGFR突变是导致部分丘脑弥漫性中线胶质瘤H3K27me3丢失的替代机制。在弥漫性大脑星形细胞瘤中检测到H3.3密码子34错义变异（H3.3-G34R或H3.3-G34V）对于弥漫性半球胶质瘤，H3G34改变具有诊断意义（图7）。
2. 大多数此类肿瘤携带H3.3-K27M变异，而H3.1-K27M变异罕见，仅限于脑桥肿瘤。
3. 过度表达EZHIP或EGFR突变是导致部分丘脑弥漫性中线胶质瘤H3K27me3丢失的替代机制。
4. 在弥漫性大脑星形细胞瘤中检测到H3.3密码子34错义变异（H3.3-G34R或H3.3-G34V）对于弥漫性半球胶质瘤，H3G34改变具有诊断意义（图7）。

Other molecular markers in paediatric-type diffuse gliomas

儿童型弥漫性胶质瘤中的其他分子标记物

para

1. MYB或MYBL1的结构改变，包括与各种伙伴基因的融合，是弥漫性星形细胞瘤的诊断标志，MYB或MYBL1发生改变的126，MYB-QKI融合在血管中心性胶质瘤中频繁出现127（图7）。
2. FGFR1的点突变或内部串联重复，或BRAF V600E突变在弥漫性低级别胶质瘤中常见，MAPK通路发生改变，而PLNTY通常携带BRAF V600E突变或涉及FGFR2或FGFR3的基因融合（参考文献58, 126）。
3. 涉及NTRK1-3、ROS1、ALK或MET的基因融合在婴儿型半球胶质瘤中频繁出现70。

MGMT promoter methylation

MGMT 启动子甲基化

para

1. 甲基化特异性PCR和亚硫酸钠修饰DNA的焦磷酸测序最常用于确定MGMT启动子甲基化状态，尽管也可以使用DNA甲基化分析。
2. 每种方法的优点和缺点，甲基化和未甲基化肿瘤之间的灰色区域问题，以及诊断测试质量保证措施的重要性，已在其他地方进行了回顾。

BRAF and other markers in circumscribed astrocytic gliomas

局限型星形细胞胶质瘤中的BRAF和其他标记物

para

1. 两种不同的BRAF异常在限定性星形细胞瘤中具有诊断相关性：BRAF密码子600的错义突变（BRAF^600）和激活的BRAF融合，最常见的融合伴侣是KIAA1549。这些改变均不是特定胶质瘤类型的诊断标志；然而，它们可能支持多形性星形细胞瘤的分类，该病种经常特征有BRAF V600E突变与CDKN2A/CDKN2B纯合子缺失相结合，以及毛发细胞星形细胞瘤，通常携带KIAA1549–BRAF融合。
2. 此外，检测BRAF异常可以指导患者选择使用BRAF和MEK抑制剂进行治疗。
3. PRKCA D463H突变是脊索样胶质瘤的特征性标志，而MN1的改变，特别是MN1–BEND2融合，是星形母细胞瘤的特征。

Molecular markers in ependymal tumours

室管膜肿瘤中的分子标记

para

1. 涉及ZFTA或YAP1的基因融合是区分不同类型的大脑上叶室管膜瘤的特征（图3）。
2. 在大脑下叶肿瘤中，核H3K27me3表达的缺失和核EZHIP的阳性是PFA室管膜瘤的免疫组化标志131。
3. 在脊髓室管膜瘤中，MYCN的扩增是诊断一种特别侵袭性的脊髓室管膜瘤的标志，MYCN扩增117。
4. DNA甲基化分析是明确区分PFB室管膜瘤和小脑室管膜下瘤所必需的3。

Screening and prevention

筛查与预防

para

1. 没有可用于早期检测散发性神经胶质瘤的筛查方案或血液生物标志物。
2. 尽管全基因组关联研究已经将几种遗传变异与神经胶质瘤发病风险增加联系起来，但遗传检测在基于人口的筛查和神经胶质瘤的一级预防中没有作用。
3. 然而，在具有某些遗传性癌症综合症的患者中，例如NF1、TSC、林奇/CMMRD综合症和利-弗劳梅尼综合症，可以考虑使用MRI进行早期检测神经胶质瘤的筛查。
4. 在脑脊液或血浆中筛查循环肿瘤DNA的突变是一种有前景的非侵入性分子诊断和疾病活动监测的新方法；然而，在无症状个体中早期检测神经胶质瘤的作用尚未确立。

para

1. 还没有已知的策略可以用于散发性胶质瘤的一级预防。患有脑肿瘤并且被诊断出患有遗传性综合征的患者，例如李-弗劳门尼综合征或基底细胞癌综合征，其放射敏感性会增加，因此不应该接受放射治疗以预防辐射诱导的继发性肿瘤发展。

Management

para

1. 鉴于管理胶质瘤患者的复杂性，他们理想情况下应在多学科脑肿瘤委员会参与的专科中心接受治疗。

Medical management

医疗管理

para

1. 胶质瘤通常伴有瘤周水肿，这会加剧其病状。
2. 皮质类固醇如地塞米松在减少瘤周水肿方面很有用，但与之相关的是库欣综合征样副作用以及可能较差的生存率。
3. 鉴于地塞米松的长生物半衰期，这种药物可以每天一次或两次给药。

para

1. 高达50%的胶质母细胞瘤患者和超过80%的IDH突变型胶质瘤患者在疾病过程中会出现癫痫发作。
2. 患有癫痫的患者应使用不诱导细胞色素P450系统的抗癫痫药物，并且与其他药物相互作用较少，例如，左乙拉西坦。
3. 对于未经历过癫痫发作的胶质瘤患者使用预防性抗癫痫药物没有支持性证据。
4. 也没有证据表明抗癫痫药物具有抗肿瘤效果。
5. 许多原发性脑肿瘤患者一旦出现癫痫发作，可能需要终身使用抗癫痫药物，而肿瘤控制似乎是癫痫自由的最重要决定因素。

para

1. 静脉血栓栓塞症大约发生在20%的胶质母细胞瘤患者中。如果没有禁忌症，建议使用低分子量肝素或直接口服抗凝剂进行治疗。

General principles of management

管理的一般原则

para

1. 对于大多数患有胶质瘤的患者，无论疑似的肿瘤等级如何，初步治疗通常涉及最大范围的安全切除，以减少肿瘤体积并获得组织进行组织学诊断和分子分析。
2. 活检仅限于多灶性肿瘤以及位于功能区或大脑深部的肿瘤，例如丘脑。
3. 重要的是，活检允许进行诊断性分子分析，尽管在某些仅接受活检的患者中，由于肿瘤内异质性，组织学评估可能会低估肿瘤等级。
4. 对于一些疑似惰性肿瘤的患者，例如疑似中枢神经系统世界卫生组织分级1级的局限型胶质瘤或氨基酸PET阴性的低级别MRI表现的肿瘤，采取观察等待的策略而无需立即手术干预是合理的。

para

1. 外科技术的进步显著提高了手术的安全性和切除范围。
2. 这些进步包括功能性成像、神经导航、术中绘图、清醒开颅术、术中MRI以及使用卟啉染料如5-氨基乙酰丙酸来界定肿瘤切除范围。
3. 术后早期应于切除后24-48小时获得增强对比的MRI，以确定切除范围，并作为未来比较的基线。
4. 这些扫描不能被术中扫描所取代，因为术中扫描可能是在最后一次手术操作之前进行的，可能无法捕捉到演变的缺血并发症。

para

1. 成人型弥漫性胶质瘤的术后管理基于其组织分子分类和CNS WHO分级，以及IDH野生型胶质瘤中MGMT启动子甲基化状态、患者年龄、表现状态和神经学状况。
2. 治疗选择范围从密切观察、放疗、化疗和参加临床试验到联合治疗（图8和图9），并且必须在激进的抗肿瘤治疗与优化生活质量之间取得平衡。
3. 患者还可能从言语、物理和职业治疗、护理、社会工作以及心理支持中受益。
4. 患者通过神经学检查以及越来越多的认知和健康相关生活质量（HRQoL）评估进行临床随访，并通过MRI进行神经影像学检查。

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• 图8 | 成人IDH突变型胶质瘤的治疗方法143。预后因素及一线和二线治疗设置如图所示。最具争议性的决定是哪些患者可以通过等待和扫描策略进行管理，而哪些患者在手术后应该进行化疗放疗。预计vorashidenib在新诊断的疾病患者中的批准，这些患者不考虑立即进行化疗放疗，可能会导致此算法的修改。CNS，中枢神经系统；IDH，异柠檬酸脱氢酶；KPS，卡氏表现状态；PCV，丙卡巴肼。改编自参考文献143，CC BY 4.0。
• 治疗成人IDH突变型胶质瘤的方法及其预后因素和治疗设置143。最具争议的问题是，哪些患者适合采用等待和观察的策略，哪些患者术后应接受化疗和放疗。对于新诊断的患者，如果Vorasidenib获得批准用于那些不考虑立即化疗放疗的患者，可能会改变当前的治疗模式。CNS代表中枢神经系统，IDH代表异柠檬酸脱氢酶，KPS是卡氏表现状态，PCV指丙卡巴肼。本内容参考了文献143，遵循CC BY 4.0协议。

[图片上传失败...(image-ffbf0e-1727714409581)]

• 图9 | 成人胶质母细胞瘤的治疗方法。在复发情况下的预后优先级。CNS表示中枢神经系统；IDH表示异柠檬酸脱氢酶；KPS表示卡诺夫斯基表现状态。改编自参考文献143，第一线治疗的标准护理基本上保持不变。

para

1. 神经成像，尤其是磁共振成像（MRI），在评估治疗反应以及诊断进展或复发中具有核心作用，但也存在相关的挑战。
2. 例如，针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管生成剂，可降低血脑屏障的渗透性，当治疗反应主要基于对比增强时，可能会出现假性反应。
3. 此外，在手术、放疗或免疫治疗期间给予的局部治疗可能导致病变大小的明显增加，这表明疾病进展，尽管这些变化是对治疗的反应（假性进展）。
4. 已经为胶质瘤的临床实践和临床试验制定了一个标准的MRI协议，灌注和扩散研究越来越被用于脑肿瘤成像。
5. 最后，氨基酸PET提供了有关肿瘤分级的信息，并有助于区分肿瘤进展和假性进展。

IDH-mutant gliomas (CNS WHO grades 2–4)

IDH突变型胶质瘤（中枢神经系统WHO分级2-4级）

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1. 中枢神经系统WHO分级传统上被用于指导治疗决策。
2. 手术后观察等待仅适用于患有CNS WHO 2级肿瘤的患者。
3. CNS WHO 2级和3级胶质瘤之间的区分仍然存在争议，因为组织学分级容易受到观察者间变异的影响。
4. 然而，增殖程度已被提出作为预后标志，并且根据2021年WHO分类进行分级具有预后意义。

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1. 对两组中枢神经系统世界卫生组织2级IDH突变型胶质瘤患者进行比较，一组接受早期手术切除，另一组接受观察等待，结果显示早期最大安全切除可以改善生存率。
2. 然而，对于年轻的无症状或仅有轻微症状的患者，如果在放射学上诊断出病变，例如首次癫痫发作后，关于手术切除的时间尚存在一些不确定性，因为他们可能不需要立即进行神经外科干预。
3. 需要权衡肿瘤通过获得额外的分子遗传改变转化为更高级别的风险和后期管理更广泛病变的手术风险。

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1. 总根治性切除，定义为切除所有T2/液体抑制反转恢复（FLAIR）MRI异常和对比增强肿瘤（如果存在），在超过40%的2级和3级胶质瘤中实现，并且与改善癫痫控制相关，特别是在有长期癫痫病史和岛叶肿瘤的患者中。
2. 对于中枢神经系统世界卫生组织2级，IDH突变型胶质瘤，切除肿瘤的75%或更多与更好的总生存率（OS）相关，而切除超过80%则与更长的无进展生存期（PFS）相关。

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1. 手术后开始治疗的最佳时间是有争议的（见图8）。
2. 一般来说，40岁以下、没有神经功能障碍、且经过大体全切手术的CNS WHO 2级IDH突变型胶质瘤患者可以进行观察等待。
3. 对于年龄超过40岁、术前存在神经功能障碍、肿瘤直径大于6厘米、肿瘤侵犯中线或CNS WHO 3级组织学的患者，由于预后不良因素，他们可能需要接受进一步治疗。
4. 放疗结合化疗比单独放疗或化疗更有效。

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1. 对于CNS WHO 2级星形细胞瘤，IDH突变型，以及少突胶质瘤，IDH突变型和1p/19q共缺失型，治疗通常包括放疗，伴随使用丙卡巴肼、CCNU、长春新碱（PCV）或替莫唑胺化疗。
2. 如果条件允许，对于40岁以下的病人，可以考虑使用质子放疗来减少对周围大脑的辐射暴露，尽管与标准放疗相比，可能不会改善总生存率（OS）。

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1. 对于CNS WHO 3级的星形细胞瘤，IDH突变型，CATNON试验的首次中期分析显示，在接受放疗的基础上加用1年的替莫唑胺维持化疗，中位PFS从19个月增加到42.8个月，5年OS从44%提高到56%
2. 第二次中期分析发现，在CNS WHO 3级星形细胞瘤，IDH突变型中，放疗同期加用替莫唑胺对OS和PFS的延长并无显著性，仅有轻微的延长
3. 然而，对于CNS WHO 3级星形细胞瘤是否应该同期给予替莫唑胺和放疗仍存在争议
4. 目前，CNS WHO 4级星形细胞瘤，IDH突变型采用放疗，可同期加用或不加用替莫唑胺，随后进行最多6或12周期的替莫唑胺维持治疗

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1. 针对具有CNS WHO 3级的少突胶质瘤、IDH突变和1p/19q共缺失的患者，其治疗包括放疗和化疗。
2. 两项III期临床试验表明，与单独放疗相比，PCV化疗联合放疗能显著提高患者的PFS和OS。
3. 进一步的研究结果显示，在诊断后20年，有35％的CNS WHO 3级少突胶质瘤、IDH突变和1p/19q共缺失的患者仍然存活，并且有30％的患者没有复发。
4. 国家综合癌症网络（NCCN）指南建议使用替莫唑胺作为替代化疗药物，因为其耐受性更好，毒性更低。
5. 而欧洲神经肿瘤学会（EANO）指南则基于临床试验数据，更倾向于推荐PCV方案。
6. 在CODEL试验中，PCV与替莫唑胺的直接比较正在进行中。

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1. IDH突变被识别为胶质瘤发生的早期事件，这促使人们尝试以突变特异性的方式治疗性地抑制IDH。
2. 预临床研究发现，突变型IDH蛋白抑制剂可能延迟生长，促进分化，并在体外和体内引起IDH突变型胶质瘤细胞的代谢重编程。
3. 此外，使用各种突变型IDH抑制剂的的临床研究表明，它们能够产生稳定疾病的长期持续，特别是在没有对比增强的CNS WHO 2级胶质瘤患者中。
4. 一项III期临床试验评估vorasidenib（一种突变型IDH1和IDH2抑制剂）在新诊断的CNS WHO 2级胶质瘤中的疗效，达到了改善PFS的主要终点。
5. 该药物在此适应症下的批准正在2024年审查中（FDA对vorasidenib在IDH突变型弥漫性胶质瘤中给予优先审查）。
6. 还有许多其他新颖疗法正在评估用于IDH突变型胶质瘤，包括去甲基化剂如地西他滨以及PARP、谷氨酰胺酶或二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂。
7. 此外，导致编码蛋白的氨基酸序列明确改变的突变也引起了人们对它们作为免疫治疗靶点的适用性的兴趣。
8. 一种针对IDH1-R132H特异性的疫苗已显示出抗肿瘤免疫反应的证据，评估这些疫苗与IDH抑制剂和PD1/PDL1抗体组合的研究正在进行中。

Glioblastoma, IDH wild type, CNS WHO grade 4

胶质母细胞瘤，IDH野生型，中枢神经系统WHO分级4级

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1. 最大限度的安全手术切除141，包括增强肿瘤和相邻的非增强性疾病184，与IDH野生型胶质母细胞瘤患者的生存改善有关。
2. 几种方法提高了手术切除（见上文管理的一般原则）。
3. 对于新诊断的IDH野生型胶质母细胞瘤、年龄在70岁以下且表现状态良好的成人，标准治疗方法是手术切除后进行放疗，同时联合使用替莫唑胺和六个周期的维持替莫唑胺治疗，可加用肿瘤治疗场143，-188（图9）。
4. 对于老年或体弱的患者，无论是低分割放疗单独使用，还是替莫唑胺单独使用，或是放疗加替莫唑胺后续维持治疗，都是带有或不带有MGMT启动子甲基化肿瘤的标准治疗方法189-191。
5. 无论是剂量加强的替莫唑胺192还是抗VEGFA抗体贝伐珠单抗193-195，都没有改善总生存期。
6. 目前，正在研究聚焦超声改善药物向肿瘤部位的输送196。

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1. 对胶质母细胞瘤分子发病机制的深入了解让人们对新型靶向治疗充满希望；然而，肿瘤异质性及其对靶向干预的快速逃逸仍然令人担忧197,198。
2. 罕见的携带BRAFV600E变异130或涉及NTRK199或FGFR200家族成员融合的胶质母细胞瘤患者对靶向治疗显示出持久的响应，但这些靶向药物尚未被视为标准治疗方法。

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1. 人们对各种免疫治疗方法的兴趣仍然十分浓厚。
2. Rindopepimut（一种模拟EGFRvIII的肽）在III期临床试验中并未改善总生存期。
3. 其他针对存活素、多种肿瘤相关蛋白（ICT-107）、肿瘤细胞裂解液共培养树突状细胞（如DCVax）或新抗原肽疫苗的疫苗需要确定性研究来证明其有效性，可能需要与免疫检查点抑制相结合。
4. 与许多其他癌症不同，免疫检查点抑制剂如PD1抗体nivolumab未能证明在初诊和复发性胶质母细胞瘤中具有单药活性，这可能是由于这些肿瘤中T细胞缺乏和免疫抑制的微环境。
5. 克服这种冷微环境挑战的努力包括免疫细胞因子（抗体-细胞因子融合蛋白），以及疫苗、靶向治疗、放疗、病毒治疗和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞（工程化的自体T细胞，旨在靶向肿瘤抗原）与免疫检查点抑制剂的组合使用。
6. 病毒治疗已被评估为一种增强抗肿瘤免疫反应的策略；尽管有初步益处的证据，但迄今为止的结果一直适中。
7. 目前尚需确定多次病毒注射或与免疫检查点抑制剂的组合是否能带来更大的益处。

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1. CAR-T细胞已经改变了血液恶性肿瘤的治疗，但在实体瘤中显示出有限的益处。
2. 早期试验中，EGFRvIII CAR-T细胞在复发性胶质母细胞瘤中活性很小，但正在进行中的试验将肿瘤内给药与PD1阻断相结合，可能潜在地增加抗肿瘤反应。

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1. 对于无法切除的小儿型弥漫性低级别胶质瘤，建议进行定期影像学监测，因为许多此类肿瘤可能不会进展。
2. 与成人型弥漫性胶质瘤不同，小儿型弥漫性低级别胶质瘤很少会进展为更高级别，除了那些之前接受过放射治疗的肿瘤。
3. 对于进展的肿瘤，标准的治疗方案是使用卡铂和长春新碱进行化疗。
4. 贝伐珠单抗或长春碱也在此情况下被使用。
5. 然而，由于大多数小儿型低级别胶质瘤是由MAPK通路的异常驱动的，最近的临床证据强烈支持使用MEK抑制剂和其他分子靶向药物，这正在改变这些胶质瘤的管理方式。
6. 正在进行临床试验，以比较靶向治疗与传统卡铂加长春新碱方案。
7. 放射治疗仅限于对化疗耐药的肿瘤。

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1. 对于H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤，手术切除通常不可行，因此立体定向针吸活检在分子诊断和指导临床试验入组中扮演着越来越重要的角色。
2. 局部放疗是治疗的标准方案。
3. 传统的化疗药物，包括替莫唑胺，在管理这些肿瘤中没有作用，可能是因为它们通常缺乏MGMT启动子甲基化。
4. 在疾病进展时进行再次放疗得到了小规模临床研究的支持，这些研究提示其安全性、改善患者症状以及生存获益。
5. 最近的前期临床数据强调了表观遗传治疗在弥漫性中线胶质瘤，H3 K27改变中的潜力，多组蛋白去乙酰化酶抑制剂、转录修饰剂和蛋白酶体抑制剂显示出最大的希望。
6. 其他方法包括抑制多巴胺D2受体和线粒体ClpP的小分子，例如dordaviprone (ONC201)，旨在针对弥漫性中线胶质瘤的神经元生长促进效应，并利用CAR-T细胞疗法或针对这些肿瘤的疫苗。

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1. 对于H3 G34突变型的弥漫性半球胶质瘤，最大程度的手术切除可能改善[图片上传失败...(image-8fd245-1727714409577)] 。
2. 局部场放疗是标准的治疗方法。
3. 在可能的情况下进行局部放疗，但对于广泛性、有时为双半球浸润性疾病，则使用中剂量的全脑放疗。
4. 对于大比例的具有MGMT启动子甲基化的肿瘤患者，应考虑在放疗的基础上加用替莫唑胺。
5. 针对H3 G34突变型的弥漫性半球胶质瘤的专门临床试验缺乏，并且这些肿瘤的管理与其他半球胶质瘤类似，尤其是IDH野生型胶质oblastomas。
6. H3 G34突变型半球胶质瘤的独特细胞起源和新兴分子靶点表明，临床前工作的进展将为H3 G34突变型半球胶质瘤带来未来的专门临床试验。

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1. 儿科型弥漫性高级别胶质瘤，H3野生型和IDH野生型采用最大外科切除术后辅以局部放射治疗作为标准治疗。替莫唑胺联合洛莫司汀可能会带来生存期的增量效益。
2. 儿科型弥漫性高级别胶质瘤，若DNA MMR缺陷导致高肿瘤突变负荷，可能对检查点抑制剂治疗有反应。

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1. 许多局限性星形细胞胶质瘤患者可以通过大体全切除治愈。在复发时，应考虑再次手术。对于不完全切除的进展性肿瘤，放疗是一种指征。
2. 毛细胞星形细胞瘤通常伴有MAPK通路的变化，这表明MEK和类型2 RAF抑制剂可能对这些肿瘤有益（表2），尽管应密切监测患者以预防促进肿瘤生长的效果。
3. SEGA肿瘤并不总是需要治疗，但如果出现症状或表现为进展性生长，则应切除这些肿瘤。或者，mTOR抑制剂依维莫司是一种有效的药物治疗方法，它越来越多地被用于替代手术或在手术之后使用。
4. 多形性黄色星形细胞瘤中频繁出现的BRAF^600E突变，为基于BRAF抑制的靶向治疗提供了机会，这种治疗可以在放疗进展后或疾病早期进行，以延迟放疗。

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Ependymoma

室管膜瘤

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1. 手术和放射治疗是治疗室管膜瘤患者的关键治疗原则（表3）。
2. 手术的目标是进行大体全切除，切除范围在任何部位都是一个预后因素。
3. 由于室管膜瘤相对放射敏感，放射治疗的时间、剂量和范围存在争议。
4. 放射治疗的时间很重要，因为患者在诊断时通常较年轻，并且有足够长的生存期发展到延迟神经毒性效果。
5. 因此，对于可以实现大体全切除的患者，越来越倾向于考虑等待和扫描策略，而更大范围的放射治疗，如整个神经轴，现在仅保留给那些通过神经影像学或阳性脑脊液细胞学证明有播散性疾病的患者。
6. 在延迟放射治疗至3岁以下婴儿的儿科设置之外，化疗的作用仍然定义不明确。
7. 因此，它主要在病情进展时使用。
8. 剂量密集型替莫唑胺和拉帕替尼的组合在成人中似乎具有一定的疗效。

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Quality of life

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1. 胶质瘤的诊断可能对所有生活质量的方面产生深远影响，这是由于肿瘤的存在及其治疗的后果（框2）。
2. 患者可能会经历与癌症相关的普遍症状，如疲劳、焦虑和抑郁，以及疾病特异性的症状，包括运动功能障碍、癫痫或神经认知损害。
3. 尽管抗肿瘤治疗可以通过减少或稳定肿瘤体积来缓解症状，但治疗立即和长期的毒性可能会对患者功能和健康产生不利影响。
4. 同样，像地塞米松或抗癫痫药物这样的对症治疗也有其自身的不良反应。
5. 最终，这些症状和不良反应对患者日常生活中的功能能力产生了深远影响。
6. 护理人员也可能经历他们的功能和健康的下降，并报告说护理负担沉重。

para

1. 包括传统的结果如总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)以及MRI上的肿瘤反应，以及临床试验中的健康相关生活质量(HRQoL)结果，可以评估治疗的净临床益处。
2. 为了具有价值，患者报告的结果(如HRQoL)应该产生高质量的证据，这意味着所选用的工具应该相关，评估的频率和时机应该适当，并且结果的分析、解释和报告应该是高标准。

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1. 有几个倡议正在进行中，以解决这些问题。
2. 神经肿瘤患者报告结果（RANO-PRO）工作组成立，旨在为成年脑肿瘤患者使用PRO措施提供指导。
3. 该小组正在评估所有先前在脑肿瘤研究中使用的PRO措施的内容有效性和其他心理测量特性。
4. 快速通道临床结果评估小组成立，旨在为胶质瘤患者临床试验开发一套核心结果，以便在试验之间进行比较。
5. 该小组推荐了四个核心症状（疼痛，沟通困难，认知感知和癫痫发作）以及身体，角色和社会功能，并对不良事件进行了深思熟虑的评估。
6. 然而，没有针对特定工具提出建议。
7. 并行的倡议专注于评估胶质瘤患者的偏好，包括评估的频率和方式。
8. 此外，设定国际癌症临床试验患者报告结果和生活质量终点标准 - 创新药物倡议（SISAQOL-IMI）财团制定了基于共识的建议，用于分析和解释癌症临床试验中的PRO数据。
9. 在两个新诊断的胶质母细胞瘤的类似试验中，强调了标准化PRO数据的评估，分析和解释的必要性。
10. 值得注意的是，这两项试验使用了相同的HRQoL工具；但是，数据分析方法和数据解释不同。
11. 其他方法学问题，如PRO评估的低依从性，仍然是值得关注的问题，也应予以解决。

Box 2 Factors that affect health-related quality of life

影响与健康相关的生活质量的因素

• 肿瘤特征（例如，肿瘤的位置和大小）：与局部神经功能障碍、癫痫或神经认知缺陷等症状相关
• 手术切除：可以通过减少肿瘤体积来缓解症状，但手术并发症也可能导致局部神经和神经认知缺陷
• 放射治疗：可以延缓肿瘤进展，但可能导致短期疲劳和长期神经认知障碍
• 化学治疗：延缓肿瘤进展；可能引起血液学和其他急性不良反应
• （长期）使用皮质类固醇和抗癫痫药物对症治疗：可以缓解症状，但也可能引起嗜睡、疲劳、肌肉无力、骨质疏松、体重增加、恶心、高血压和精神疾病等不良反应
• 肿瘤及其治疗引起的症状和损害影响患者的日常生活活动和在社会中的参与，例如减少角色或社交功能、失业和复发恐惧

Outlook

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1. 高通量分子剖析技术，包括NGS和DNA甲基化剖析的出现，导致了之前未知的胶质瘤相关基因改变和表观遗传特征的发现，这些改变和特征促使新肿瘤类型的定义3。
2. 这些发现加深了我们对胶质瘤病理机制的理解，并导致了针对不同胶质瘤实体的几种新型治疗方法的产生（表2）。

para

1. 为了成功将这些新的分子层面的见解转化为改善的临床管理和结果，必须解决几个关键问题。
2. 根据世界卫生组织2021年的标准对胶质瘤进行分类所需的分子检测程序的标准化和质量控制将在全球范围内实施。
3. 此外，DNA甲基化分析和下一代测序技术(NGS)必须普遍可用并且价格适中，以便日常应用。
4. 根据世界卫生组织的分类，免疫组化替代标记物可能会促进诊断过程，但不足以涵盖整个生物标志物谱。
5. 此外，新型中枢神经系统肿瘤类型持续被发现，其分类需要评估特定的分子生物标志物或DNA甲基化谱。

para

1. 胶质瘤诊断方面的进一步挑战与提高最终确诊时间有关，因为分子检测会增加最终确诊的时间，但这不应该延迟术后的治疗。在这方面，新兴的技术允许在同一天进行全面的分子诊断，例如，通过靶向滴数字PCR检测262以及使用纳米孔长读测序进行DNA甲基化和突变分析263。
2. 此外，人工智能将促进未来的胶质瘤诊断，正如近期的发展所展示的，这些发展使得基于快速无标记光学成像的实时术中分类成为可能265，或者通过使用基于神经网络的深度学习对纳米孔测序数据进行快速分析，实现超快速术中分子诊断266。
3. 另外，使用循环无细胞肿瘤DNA的突变和甲基化分析的非侵入性液体活检已经报道能够促进胶质瘤分子诊断，例如在手术不可行或手术后仍缺乏信息时，以及可能用于疾病活动监测267。
4. 此外，为了改善跨试验比较并确保世界上更多地区能够获得最佳实践肿瘤学，需要对诊断和随访的神经影像学进行标准化。

para

1. 对免疫疗法在治疗胶质瘤方面实现重大突破的巨大希望并未实现。
2. 相反，一系列负面的III期临床试验挑战了免疫疗法是治疗胶质瘤最有前景的方法的观点。
3. 然而，诸如联合治疗、新辅助治疗或免疫细胞因子等新型治疗方法仍在塑造胶质瘤临床试验的格局。
4. 几种病毒治疗方法正处于早期临床开发阶段，大多数用于胶质母细胞瘤和弥漫性中线胶质瘤，但它们的安全性和有效性仍需在更大规模的、受控的临床试验中予以证明。

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1. 关于新的治疗方法，一般来说，需要新的临床试验类型，以允许基于相对较小的患者队列的生物标志物驱动的个性化方法的临床评估。
2. 目前，在初诊和复发性胶质母细胞瘤中，有许多新的药物治疗方法正在AGILE（胶质母细胞瘤自适应全球创新学习环境）研究平台273以及个体化胶质母细胞瘤治疗创新筛选试验（INSIGhT）274上进行测试。
3. 此外，开发和临床验证新的化合物是必须的，这些化合物专门针对与胶质瘤相关的异常基因和途径。
4. 此外，联合药物治疗方法，例如，针对VEGFR、EGFR、MET或PI3K等相互补充的致癌信号通路，基于患者特异性突变轮廓的预测，有望对肿瘤生长产生协同效应，这也需要被开发。
5. 所有这些挑战只能通过多学科协作团队的紧密合作来应对，而在临床试验中追求的定制治疗策略将需要国际合作。