Cell重磅：免疫肽如何成为红斑狼疮治疗的新希望

在人类与疾病的不懈斗争中，免疫系统扮演着守护者的角色，而肽类分子则是这场斗争中的关键武器。随着科技的进步，我们对免疫系统的理解愈发深刻，免疫肽组学——蛋白质组学的一个重要分支，应运而生。它专注于探索在免疫应答中发挥核心作用的生物活性肽。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种影响关节、皮肤、肾脏等多器官的自身免疫性疾病，病因复杂，至今仍无根治之法。近期，Cell期刊上发表的开创性研究为揭示免疫肽复杂网络提供了新的视角，不仅进一步揭开了免疫肽组学的神秘面纱，而且为我们理解SLE的发病机制带来了新的希望。

2024年9月13日，日本大阪大学免疫学前沿研究中心的Hisashi Arase教授团队在Cell上发表了题为“Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus”的研究论文。本研究通过基于质谱的免疫肽组学和单细胞RNA测序技术，发现SLE患者中，新自身抗原是自身反应性 T 细胞克隆扩增的主要靶抗原，而不变链 （Ii） 表达降低会导致新自身抗原在 MHC-II 分子上展示，从而激活自身反应性 T 细胞，进而导致 SLE 的发生发展。此项研究为揭示MHC II类分子在SLE发病机制中的关键作用提供了重要线索。

图1 MHC-II的新自身抗原提呈在SLE的发病机制（图源：Mori, et al., Cell, 2024）

研究发现，Ii基因敲除导致MHC-II上呈现新型自身抗原，这可能是导致SLE发病的重要因素。通过质谱分析发现，Ii-cKO（先天性Ii KO）小鼠中几乎没有肽从MHC-II中洗脱出来，因为Ii是 MHC-II肽呈递所必需的。与野生型小鼠相比，Ii-hKO小鼠中从MHC-II中洗脱的肽的数量显著减少，表明Ii的表达水平对MHC-II的肽呈递至关重要。Ii-hKO（Ii杂合KO）和Ii-cKO小鼠中与 MHC-II 共沉淀的蛋白质种类更多，说明Ii的缺失导致MHC-II呈递的抗原种类发生了改变。Ii-iKO（药物诱导Ii KO）小鼠中从MHC-II中洗脱的肽的数量也减少，与Ii-cKO小鼠相比没有明显差异，这进一步证实了Ii缺失对MHC-II肽呈递的影响。

此外，单细胞RNA测序分析显示，Ii-iKO小鼠中存在狼疮相关基因表达谱，包括B细胞比例降低、浆母细胞/浆细胞 (PBs/PCs) 和红细胞比例增加，以及lupus相关基因(Egr1, Fos, Jun, Nfkbia, Stat1和Cd69)表达上调。这些变化与SLE患者的病理特征相似，提示Ii缺失可能参与了SLE的发病机制。Ii-iKO小鼠中PBs/PCs中IgG BCR呈克隆性扩增，IGHV基因利用与WT小鼠不同，体细胞超突变率显著高于WT小鼠，这表明Ii缺失可能导致了自身反应性B细胞的激活。重组抗体与细胞核、细胞质和两者结合，进一步证实了Ii-iKO小鼠中存在自身反应性抗体产生。

综上所述，Ii基因敲除导致MHC-II上呈现新型自身抗原，并激活了自身反应性T细胞和B细胞，从而导致狼疮样疾病的发展。这表明Ii在维持自身免疫耐受中起着至关重要的作用。

拜谱小结

在免疫学研究的征途上，新抗原靶点的发现至关重要。我们拜谱生在免疫学研究的征途上，新抗原靶点的发现至关重要。免疫肽组学是蛋白质组学的一个快速发展的分支，它专注于研究免疫系统中由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的免疫肽。这些免疫肽是细胞表面呈递的肽段，能够被T细胞识别，从而触发免疫反应。基于质谱的免疫肽组学已经成为鉴定MHC蛋白呈递肽的金标准方法，能够直接鉴定不同生理和病理状态下不同组织和细胞类型中的免疫肽组，例如实体瘤或病毒感染的细胞。

拜谱生物全新推出免疫肽组检测服务，通过MHC抗体富集MHC及其结合肽，使用Orbitrap Astral全新一代高分辨质谱仪检测，直接得到免疫肽序列以及翻译后修饰信息，提高基因测序的真实度，并采用De novo从头测序技术，不依赖现有数据库，更高通量鉴定出MHC上呈递的多肽，发现更多非典型免疫肽，而且丰富的数据分析内容对医学研究中理解免疫系统的机制、开发疫苗、个性化癌症免疫疗法以及深入了解各种疾病的发病机制都具有重要意义。拜谱生物已建立了完善成熟的转录组学、蛋白组学、代谢组学以及多组学联合产品技术服务体系，助力高分文献发表，欢迎咨询！

参考文献：

Mori S, Kohyama M, Yasumizu Y, Tada A, Tanzawa K, Shishido T, Kishida K, Jin H, Nishide M, Kawada S, Motooka D, Okuzaki D, Naito R, Nakai W, Kanda T, Murata T, Terao C, Ohmura K, Arase N, Kurosaki T, Fujimoto M, Suenaga T, Kumanogoh A, Sakaguchi S, Ogawa Y, Arase H. Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus. Cell. 2024 Sep 11:S0092-8674(24)00913-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.025.