Cell子刊 | 揭示对胆汁淤积性疾病的潜在治疗策略!

胆汁酸(BA)稳态对各种生理过程至关重要,而其破坏是胆汁淤积的基础。farnesoid X受体(FXR)是通过回肠成纤维细胞生长因子(FGF)15/19内分泌通路调节BA稳态的主要调控因子,对餐后或异常的肠内BA通量作出反应。然而,在非餐后或肝内胆汁淤积情况下,调节肝脏内BA合成程度的肝脏FXR的新生旁分泌信号介质尚不清楚。

2024年10月10日,温州医科大学李校堃、黄志锋、宋林涛共同通讯在Cell Metabolism(IF=27.7)在线发表题为“Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via an FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress”的研究论文,该研究发现肝脏FXR-FGF4是在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH-1信号节点维持胆汁酸稳态所必需的。

该研究发现肝脏Fgf4是一个直接的FXR靶点,其旁分泌信号下调Cyp7a1和Cyp8b1。FXR-FGF4的作用是由未知的细胞内FGF受体4 (FGFR4)-LRH-1信号节点介导的。这条以肝脏为中心的通路是外周FXR-FGF15/19通路上游肝内和肝内BA通量的一线检查点,它们共同构成了一个完整的肝肠控制机制,微调BA稳态,抵消胆汁淤积和肝胆损伤。该研究揭示了对胆汁淤积性疾病的潜在治疗策略。

胆汁酸(BAs)对消化和吸收亲脂性营养物质至关重要,也作为调节代谢和能量稳态的信号分子。BA稳态或相关信号通路的破坏可导致胆汁淤积、肝胆损伤和代谢紊乱。BA稳态的维持部分是通过负反馈机制和时空控制的肠肝循环。BA合成的调控主要依赖于肝和肠中的法尼脂类X受体(FXR, NR1H4)的激活,该受体感知BA水平并控制与BA合成、转化、运输和信号传导相关基因的转录。研究表明,在餐后肠内BAs增加的情况下,激活的FXR可促进肝脏中小异源二聚体伴侣(SHP)或v-maf禽类肌肉筋膜性纤维肉瘤癌基因同源物G (MAFG)的转录和回肠中成纤维细胞生长因子15(FGF15,人FGF19)的转录。分泌的FGF15/19选择性结合并激活肝脏FGF受体4 (FGFR4)-β-klotho (KLB)复合物,启动一个不完全了解的途径,最终导致Cyp7a1和Cyp8b1的转录抑制,这两个基因编码肝脏BA合成的关键酶。

机理模式图(图源自Cell Metabolism)这种内分泌途径与食物消化的生理反应相结合,并在餐后停止新BAs的合成,这是一种强制性的生理需求,旨在防止过量BAs对肝胆和肠道系统的潜在毒性和损害。当内分泌FGF15/19信号通路尚未发挥作用时,肝脏环境如何控制肝内BA合成,从而控制总BA含量。在不同条件下对经肝和经肠BA通量的严格和适应性控制对肝胆肠系统的健康和正常功能至关重要。该研究确定肝脏FGF4是FXR下游一个新的旁分泌信号,控制肝脏初级BA合成。FGF4信号是由一个由外向内的信号节点介导的,即FGFR4激酶-LRH -1复合物。BA合成的精确时空控制对于维持BA稳态和减少其在肝胆肠系统中的毒性以应对各种生理需求和病理挑战至关重要。这种肝脏FXR-FGF4到FGFR4-LRH-1通路的阐明为BA稳态增加了另一种微调或检查点控制。该研究利用了当前关于肝脏BA合成和肠肝或全身BA稳态如何被控制的概念,这对设计针对胆汁淤积和相关肝脏疾病的潜在药物治疗具有关键的战略意义。

参考消息:

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00372-3