手性分子：生命科学中的左与右之谜

手性分子在药物研发中扮演着重要的角色，约半数临床药物及全球畅销药物均为手性药物。这是因为生命的基本构成单元，如氨基酸和核苷酸，都是手性的。深入理解手性对揭示生命奥秘和推动新药创新至关重要。

本文旨在全面介绍手性分子的基本概念、构型、性质等基础知识，为相关领域的研究人员提供有价值的参考。

01 基本概念

1.1手性分子

手性（Chirality）是分子构型中的一个核心概念，用于描述分子在三维空间中的特定排列方式。当一个碳原子连接着四个不同的基团时，它就形成了一个手性中心，这样的碳原子也被称为手性碳原子，常用符号（*C）标识。

含有手性碳原子的分子被归类为手性分子，它们能够形成一对对映异构体。

1.2 对映异构体与非对映异构体

对映异构体是一对分子，它们是彼此的镜像，但不能完全重合，就像我们的左手和右手一样。它们具有相同的化学性质，但可能在生物活性上有所不同。

非对映异构体是不能形成镜像关系的立体异构体，它们在手性中心的排列上不同，因此它们在空间中的三维结构也不同。

1.3 外消旋体

外消旋体是指等量的左旋体和右旋体的混合物，这种混合物没有旋光性，即不会使平面偏振光发生旋转。外消旋体通常用“（±）-”、“(dl)-”或“DL-”来表示。

02 手性分子的构型

2.1 D/L相对构型

D/L相对构型是一种基于比较化合物与特定标准（通常是甘油醛）的相对构型系统。

在这个系统中，如果一个化合物与(+)-甘油醛（右旋甘油醛）具有相同的构型，那么它就被标记为“D-”（拉丁语：dextro，意为右旋）；如果与(-)-甘油醛（左旋甘油醛）具有相同的构型，则标记为“L-”（拉丁语：levo，意为左旋）。

这种标记方法是相对的，它基于分子与特定标准化合物（如甘油醛）之间的构型关系进行描述。D/L命名法常用于糖类和氨基酸等生物分子的命名。例如，天然的葡萄糖是D型葡萄糖（D-glucose），而天然的氨基酸大多是L型氨基酸（L-amino acids）。

“CORN”法则

CORN法则是一种简便且实用的经验法则，用于快速确定氨基酸的D/L异构体形式。在应用这个法则时，我们首先需要识别氨基酸分子中的手性中心，即α-碳原子，它连接着一个羧基（COOH）、一个氨基（NH2）、一个氢原子（H）和一个特定的侧链（R）。

然后，我们从手性中心碳原子的视角观察，将H置于远离观察者的位置，并按照优先级顺序排列剩下的三个基团：羧基（C）、侧链（R）和氨基（N）。

如果这三个基团的排列顺序是羧基→侧链→氨基，并且这个顺序是逆时针方向的，那么这个氨基酸的D/L构型就是L型。如果这个顺序是顺时针方向的，那么氨基酸的D/L构型就是D型。

需要注意的是，如果分子的方向不同，比如氢原子朝向观察者，那么排列顺序可能会相反，这时需要相应地调整判断。

2.2 R/S绝对构型

R/S构型是一种绝对构型系统，它根据分子中每个手性中心的原子或原子团优先级顺序来确定其空间排列。这一系统通过Cahn-Ingold-Prelog（CIP）优先级规则来判断，为每个手性中心提供了明确的R或S标记。

在确定R/S构型时，首先按照原子序数大小给手性中心连接的四个基团分配优先级。若遇到原子序数相同的情况，则继续比较下一级原子，直至分出优先级。

然后，从手性碳原子的视角观察这四个基团的排列顺序。如果最高优先级的基团位于后方，且其他三个基团的排列顺序是顺时针的，则构型为R（Rectus，意为“右”）。反之，如果逆时针排列，则构型为S（Sinister，意为“左”）。

R/S构型因其能够提供每个手性中心的精确空间信息，被广泛认为是比D/L相对构型更为精确的标记方法，尤其适用于含有多个手性中心的复杂分子。

注意事项

D/L和R/S构型标记虽然都描述手性分子的空间结构，但它们并不总是相互对应。D/L命名法基于与甘油醛的相对构型比较，而R/S命名法基于手性中心的绝对优先级顺序。尽管D型糖和L型氨基酸在天然产物中遵循这一对应关系，但在其他分子中，这种对应可能不成立。

因此，在进行跨学科研究或国际交流时，研究人员需要明确使用哪种命名系统，并在整个研究过程中保持一致性，以避免混淆和误解。

03 手性分子的性质

由于手性中心的存在、使得对映异构体和非对映异构体的物理、化学性质和生物学效应具有或多或少的差异性，具体表现为以下3种性质。

3.1 物理性质

对映异构体：

尽管它们的光学活性（旋光性）相反，其他物理性质如熔点、沸点、溶解度和电离常数等却是相同的。这意味着，除了通过旋光性无法区分它们之外，其他物理测试手段也无法区分对映异构体。

非对映异构体：

它们的物理性质不同，包括旋光性也不同。由于物理性质存在差异，可以通过分步结晶、分馏等物理方法将它们分离。

3.2 化学性质

对映异构体：

当它们与非手性试剂反应时，表现出相同的化学性质和反应速率。然而，当使用手性试剂进行反应时，虽然化学性质相似，但反应速率可能会有所不同。

非对映异构体：

它们的官能团相同，因此化学性质相似，但在反应速率上存在差异。特别是在酶催化的反应中，这种差异更为显著，因为酶对不同的立体异构体可能有不同的催化效率。

3.3 生物学效应

不同的生物活性强度

当手性分子的立体结构与受体的立体结构（即受体靶位）存在互补关系时，其活性部位能够准确进入受体的靶位，从而引发相应的生理效应。

而一对对映异构体只有其中一个适合进入一个特定受体靶位，产生生理效应。

比如氯霉素含有两个手性中心，四个异构体，但只有（1R，2R）-异构体才有效，其它异构体几乎无效，其抗菌活性比为100：0.4。

完全相反的生物活性

某些对映异构体与同一受体结合后，一个可能表现为激动剂（激活受体），另一个可能表现为拮抗剂（抑制受体）。

如哌西那朵（Picenadol）是与哌替啶具有类似药效的镇痛剂，该化合物也含有两个手性中心四个异构体，其中一个异构体为μ阿片受体激动剂，另有一个则为拮抗剂；进一步构型测定，确定（3R，4R）-异构体为μ阿片受体激动剂，（3S，4S）-异构体为p阿片受体拮抗剂

不同的药理活性

对映异构体作用于不同的靶标而呈现不同的药效，从而可在临床上用于不同的治疗目的。

如右旋丙氧酚（Dextropropoxyphene）是阿片类镇痛药，左旋丙氧酚为镇咳药；安非他明（Amphetamine）的左旋体是精神兴奋药，而右旋体则为减肥药。

药理活性和毒性

一种对映异构体可能具有药理活性，而另一种可能具有毒性。

如沙利度胺(Thalidomide）具有镇静作用，曾在1957—1961年间被联邦德国等批准用于治疗失眠症和孕妇的妊娠反应，故称为“反应停”，但产生了许多畸形胎儿，造成了20世纪世界上最大的药物灾难。

其原因就是该药物含有一个手性中心，而上市药物为外消旋体；经拆分研究，发现其R-异构体具有镇静作用，且无毒副作用，但S-异构体及其代谢产物具有严重的胚胎毒性和致畸性。

作用的互补性

某些对映异构体的不同构型可能在治疗上具有互补作用。

如普萘洛尔（Propranolol）的S-构型的β受体阻断作用比R-构型强100倍，但R-构型对钠通道具有阻断作用，二者在治疗心律失常时，具有协同作用。

手性分子作为一类具有特殊空间结构的化合物，在多个学科领域中发挥着举足轻重的作用。通过对手性分子的深入研究，我们不仅可以揭示其独特的物理、化学和生物学性质，还能够为新药研发、材料设计等领域提供新的思路和方法。