【靶点Talk】LAG-3,下一个风口?

作为新靶点LAG-3在肿瘤免疫治疗方面存在巨大潜力,可负向调节T细胞,在维持机体免疫系统稳态和促进肿瘤免疫逃逸扮演重要角色。今天给大家带来LAG-3相关介绍。

1 LAG-3的“简历”

LAG-3(淋巴细胞激活基因-3,又称CD223)是一种抑制性免疫检查点蛋白。与PD-1和CTLA-4一样,LAG-3在原始T细胞上不表达,在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T细胞上诱导表达,抑制T细胞功能。

图片来源于文献(doi.org/10.3390/ijms22105282)

病理状态下,LAG-3在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表面高度表达,其表达水平与肿瘤的发生、发展呈正相关。(如非小细胞肺癌和肝细胞癌)

LAG-3的配体

LAG-3的配体有四种,半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin)、纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)、主要组织相容性复合体Ⅱ(MHC Ⅱ,LAG-3的主要配体)。

图片来源于文献(doi.org/10.3389/fimmu.2022.956090)

LAG-3和CD4高度同源,与MHC Ⅱ的结合亲和力比CD4高,与CD4竞争性结合MHC Ⅱ,(MHC Ⅱ是LAG-3和CD4的共同配体)下调CD4+ T细胞的细胞因子分泌水平和增殖能力。

图片来源于文献(doi: 10.1136/jitc-2020-001014)

LAG-3可通过信号转导直接抑制CD8+ T细胞,也能诱导Treg细胞活化,刺激其免疫抑制功能。

图片来源于文献(doi.org/10.3389/fimmu.2022.956090)

2 LAG-3靶点临床研究进展

LAG-3抑制剂可以直接结合LAG-3分子,阻断配体与LAG-3的相互作用,下调LAG-3对免疫系统的抑制效应。PD-1单抗只能激活T细胞,而不能抑制调节性T细胞的活性,而LAG-3抗体不仅能恢复T细胞功能,还能抑制调节性T细胞活性。临床开发中LAG-3抑制剂常与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用。

图片来源于文献(doi.org/10.1002/ctm2.365. CC BY 4.0)

单克隆抗体

2022年3月18日美国FDA批准百时美施贵宝的BMS-986213(Relatlimab+Nivolumab)用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。与O药(Nivolumab)单药治疗相比,BMS-986213可将患者的中位无进展生存期增加一倍以上。

单克隆抗体

重组融合蛋白

IMP321是(Immutep S.A.S.研发)一款可溶性重组融合蛋白,由人源抗体的Fc部分和LAG-3的四个胞外结构域组成。IMP321与LAG-3单抗作用机制不同,其靶向抗原提呈细胞(APC)的MHC Ⅱ分子,通过活化APC细胞进而激活包括T细胞在内的其它免疫细胞,从而发挥抗肿瘤作用。

图片来源于文献(doi.org/10.2217/fon-2018-0807)

双特异性抗体

国内布局LAG-3双抗的有再鼎医药、信达生物、康方生物、岸迈生物等企业。岸迈生物的双抗EMB-02体内活性研究结果显示,LAG-3/PD-1双抗不仅比LAG-3单抗要好,也比LAG-3+PD-1单抗联用更好。

双特异性抗体

信达生物的IBI323则是同时靶向PD-L1、LAG-3的2+2对称型的双抗,在临床前研究中双重阻断PD-L1/LAG-3通路,能克服原发性和获得性抗PD-(L)1耐药性。

双抗

泽璟制药的ZGGS15临床试验获得药监局批准,用于治疗晚期实体瘤患者。这是全球首个获批并即将进入临床试验的LAG-3/TIGIT双抗。ZGGS15拥有双靶向阻断LAG-3和TIGIT的作用,具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力:既可以通过有效阻断LAG-3与其配体MHCⅡ等的信号通路,激活TCR信号通路,又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等信号通路,促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号,进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖,并产生细胞因子。

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