【科研科普】从纸笔到数字：电子实验记录本的演变全解析

LabSys 实验室管理系统，SaaS部署，真正解决实验室的核心问题。

随着计算机化系统在制药企业的广泛应用，尤其是GMP附录《计算机化系统》的颁布和实施和《药品数据管理规范》的出台，制药企业的计算机化系统的验证（CSV）和数据可靠性（DI）被提上日程，日益受到重视。但是，CSV既需要制药专业知识，又需要计算机知识，CSV依然保持神秘，“GXP计算机化系统验证”为了帮助大家更好的进行计算机化系统验证，特推出一系列验证相关的文档和知识，帮助大家更好的进行计算机化系统验证，提高制药企业的数据可靠性。

接下来

我们一起看看

电子实验记录本的演变

实验记录本的主要作用

一是能对实验记录以便将来能重复

二是避免对失败的实验进行不必要的重复，并在当前的基础上进行总结以推进研究的进展

传统的实验记录都是纸质的，通过笔写记录，这种方式便于携带，易于使用。如今，计算机在现代药物研发进程中的应用已经相当普及，许多需要记录的最原始数据都来源于电子计算机，而将这些数据手动得誊抄到纸质的记录本上很容易出错，特殊情况下，如许多分析数据（光谱，色谱，图像等）的誊抄是不可能实现的，只能打印出来进行粘贴。到目前为止，纸质版本的实验记录本是当前信息化研发过程中唯一没有实现电子化的一环。特别是当前面临高通量筛选和组合化学合成产生大量数据，笔写的工作负担非常繁重。

上个世纪90年代，许多公司开始意识到纸板本记录本上的数据价值非常重要，但同样也很容易丢失，如果要求研究人员在用笔记下数据后，又要再重新录入到数据库中并不现实，因此全面的电子化就解决方案应运而生，到90年代末期，大量的电子实验记录本定制化软件开发的项目应运而生，但研发业务的市场需求上认为定制化的ELN并没有好的竞争优势，产品化的ELN才是最佳选。

对ELN的兴趣在2004年之前一直受抑制，2004年以前，国际质量和生产率中心（IQPC）在伦敦举办关于电子实验记录本的会议，当时参会人员大约只有30-40人，而到了2004年的九月，参与该会议的人数超过了120名，从此ELN成为一个非常热门的话题。2004年的八月，一本名为“Electronic Laboratory Notebooks，a Foundation Knowledge Management"的书由Atrium Research Conculting的Michael Elliott出版发行，书中讨论了25种ELN的产品功能及价值。时隔一年之后，该书的第二版问世。之后许多ELN的开发商兼并、组合，到目前为止市面上总共仍有29种ELN的产品（2005）。

早期应用的成功

在药物的工艺发展阶段，实验操作的重复性远大于药物的早期开发阶段，大量的时间花费在重复的步骤上，誊抄和更新已有的操作记录代价很高，耗费时间长，单调乏味并且容易出错。Intelli Chem的Paul van Eikeren意识到将这一操作程序自动化的商业机会，最终了Intelli ChemELN的产生，该产品是联合一些制药公司共同开发的，并取得了最早的成功。到2005年年末，许多主要的制药公司都采用了这种ELN，但该产品在药物早期的发现阶段却没有同等的吸引力，毕竟，药物早期发现阶段的重复性操作程序并不多。（该公司2005年被Symyx收购）。

在药物早期的发现阶段，SynthematixInc的研究人员开发了一个辅助筛选合成路线的产品，Synthematix Inc的创始人Robin Smith意识到该产品也可以作为ELN使用。化学家们都喜欢该软件的用户界面，并取得了一些成功应用的案例，特别是一些小型的生物技术公司认为该软件性价比高，并同时提供了合成设计和ELN的应用。（该公司2005年被Symyx并购）。

Symxy Techologies于1994年成立，提供化学工业如今广泛使用的高通量筛选技术，Symxy的主要业务在于发展阶段，收购了Intellichem Synthematrix后，一直致力于将三种完全不同领域应用的技术进行融合吸收。

Cambridge Soft Corp基于其Chemdraw的品牌效应角逐市场，早期开发了个人版本的ELN，与Symyx公司类似，Cambridge意识到了ELN的市场潜力，着手开发企业版的ELN。鉴于全世界的化学研究人员对Chemdraw熟悉的优势，许多机构和组织很快采用了这款ELN产品。CambridgeSoft与许多小型公司的合作取得了成功，同时扩展到与世界前20位的制药公司进行早期的合作，包括Merk&Co Inc,GSK,NV Organon。

咨询类公司的产品

知识收集与咨询机构如ElsevierMDL在1995年创建了ISIS LabJournal，基于MDL的软件ISIS base的软件界面，作为早期定制化的ELN的雏形其主要定位在有机合成领域。电子化方案提供商Klee Group为Sanofi-Aventis开发了定制化的ELN（Kalabie)，欧洲的软件公司Contur也为Biovitrum AB开发了一款定制化的ELN。两家公司均在2005年对其产品成功实现了商业化。2005年，MDL为加强其Isentris在生命科学领域研发的应用能力并购了Klee Group。

Elsevier MDL，Tripos，Waters进入市场

在2000年前后，Elsevier MDL发布了其基于文档工作流的ELN产品Elan,该成品也是起源于大型制药公司的一个定制化项目，其界面和用户感受与传统的纸本记录本非常类似，也使其严重地依赖于MS Word.2000月，MDL并购了Afferent Systems Inc，Afferent，该公司的产品系列主要定位于高通量合成，包括强大的基于反应的枚举器，并能将图形化的Protocol转变成化学家们容易理解的文本型数据，或者转变成能对机器进行编程的指令。融合了这些技术的MDL Notebook产品构成了一个非常强大的ELN。

Tripos最初是为了Tripos Receptor所属的研究中心开发ELN，并从测试该产品的化学合成人员的体验上发现了ELN的价值所在，Schering AG买了该系统并将其作为一个大型化学信息学项目的一部分，该系统的管理由Tripos承担。2005月，Tripos合并了Optive Research，同年8布Benchware Notebook，它是Optive开发家族系列产品中的一员。

Waters是全球著名的科学仪器和LIMS系统供应商，同样也取得了大量ELN的关键技术，2003月，Wates兼并了CreonLab Control，兼并的部分原因是为了ELN技术，并且开始将兴趣放在整合LIMS和ELN上，2004月，Waters并购了NuGenesis公司，该公司是科学数据管理领域的领导者。一些列的并购和技术消化吸收使得Waters在2005年推出了Waters eLab Notebook。该款产品扩展了其在SDMS和LIMS上的能力，但在化学方面的能力有所欠缺，2005月，Waters与德国的公司InfoChem GmbH合作弥补了该项不足。

生物科学研究的ELN

ELN的开发最早源于化学领域，更确切一点地说是源于早期化学家们使用计算机软件绘制结构，存储和检索。在生物方面的应用则应该与生物信息学方面的数据管理关。最早的应用案例可能是GenSys Software Inc RescentrisInc的ELN产品，这些产品都是一些很朴素而简单的ELN（空白页）。

HTS的应用进一步加深了生物学家们与计算机的接触，Excel早已经在该领域广泛应用。长期以来，生物学家们并没有像他们的化学实验同行们分享到ELN应用的热情，但这种情况在2005年有所改观。2005年以前，制药公司一直仅仅将生物的ELN作为化学ELN的一个补充，当时并没有太多制药公司准备在生物ELN上作投资。之后，一些早期的朴素简单的ELN产品厂商将化学方面的一些功能增加到他们的产品中，此举使得那些在化学方面发展成熟的ELN厂商也开始扩展其产品特性以期适合生物学家们的使用。

IDBS Ltd，其Activity Base产品在生物数据采集市场上占据最高份额，在2005月，IDBS收购了Deffinity，将Deffinity的产品DAT-LAB ELN月发布了其自己的E-WorkBook。

在ELN的工作流中加入数据库内容

将本地的或商业数据库中的信息整合进实验室记录本是R&D工作流的核心内容之一，但当前没有一家公司将数据库内容整合进ELN产品中，不过这种现状将很快改观。Infotrieve是一家内容和信息服务提供商，2005月兼并了GenSys，同年5月，Infortrive发布了它的Life Science Research Center,一款基于Web的信息研究工具，为科学家提供一站式获取关键信息服务。2005月，Infortrive引入了Infotrieve/ELN. Infotrieve公司似乎看到了当前商业ELN缺乏数据内容支撑的缺陷并希望能填补这个漏洞。

当今最主要的化学数据源是CAS，CrossFire Beilstein(Reaxys)，Symyx ACD,CAS的数据提取政策使得很难从CAS的数据库中整合研究结果到外部文档中，而另外两个数据源，至今都已被Symyx公司并购，并声称首先满足其自己ELN应用需要。

电子签名和电子记录

ELN提供了签名-见证的工作流用来代替传统的签名方方法，早期，公司的专利法律人员对于全部电子化一直持抵制态度。这种抵制源于缺少专利领域的相关案例支撑，尽管联邦举证规定并不排除电子文档，甚至在一些广为人知的案例中采用电子邮件作为证明材料。

在2005年，这种对电子签名和电子档案的抵制发生了戏剧性变化，发生这种改变的原因并不完全清楚，但也许是用户和公司都认识到转变到完全电子化方式后的好处，同时ELN的供应商们也开始加强他们的产品在这一领域的支持力度。

Surety是一家长期提供电子文档公证服务的供应商，在2003年重新发起了一项名为Absolute Proof的技术。在2005月，Surety宣布与EKM Corp合作提供Absolute Proof产品，并高度模块化整合到EKM LABTrack产品中。2005个全球最大的制药公司包括AZ，BMS，GSK，J&J，Merck，Pfizer Ptocter &Gamble，Sanofi-Aventis作为发起人成立了SAFE-Bio Pharma组织，这个组织成立的目的就是为了发布统一的电子识别证书和符合规范的数字签名，制定全球生物医药实验记录电子化的规范。

混合型的ELN方案

如果一个公司具有生产业务，FDA会鼓励其递交所需要的电子文档，因此该公司就要实施一整套电子记录的管理系统。这套系统非常昂贵也难以维护。一些小公司，特别是一些刚起步的公司因此不可能变得完全电子化。此时提出了一个混合型的解决方案，一方面所有数据均录入计算机并能检索，另外将关键性的需要合乎法规的记录打印出来并签名，这种方法一时盛行。但这种方式亦有其缺陷，打印文档的真实性难以保证。针对这一问题，Amphora Research System开发出了一套产品以弥补这种混合模式的安全性和真实性。Patent Pad是一个文档管理系统，该系统由安全文件组成，其外观能定制化以符合用户需要。该文件包含一个潜在的镜像，这个镜像能产生很多副本，但这些副本能很快被识别出来。Amphora控制这些安全文件的发布，细节则注册在SCRIP-SAFE中，该系统由Amphora维护。

SCRIP-SAFE与客户间的相互独立关系使得SCRIP-SAFE成为一个“可信任的第三方机构”，用来验证某个Patent Pad文件的产生日期，相关文件内容以及序列号的真实性。一些公司也认为这种提高专利保护信心水平的复杂系统性价比合适。

LIMS的未来

ELN主要记录非结构性的数据，而LIMS则记录结构性的数据，并给出统一的报告，相比LIMS，ELN的架构弹性更大，更加自由。ELN和LIMS很可能在将来合并成一个整体性的产品，Waters eLab Notebook和LabTronics NEXXIS qELN就代表了这种趋势。虽然其他一些LIMS和仪器厂商对此并不热衷，如Thermo Fish，但这似乎是一个方向。2005月，安捷伦合并Scientific Software Inc,并将其自己的ECM增加到Scientific Software的Open Lab件中，虽然这并不是一个真正意义上的ELN系统，但关系密切。

ELN的未来

ELN最终必将成为R&D科学家们记录所有实验内容的工具，也会成为日常应用的核心程序。科学家们将能高效简便地从ELN中提取数据，这将会对ELN的架构有更高的要求，用工业用语来说就是要更加开放，可扩展性，容错性好，可伸缩性。除此之外，ELN还要方便使用，简化使用者的工作流程。如果只针对药物研发领域来讲，ELN需要处理各种不同类型的数据，例如化学结构，化学反应，实验方法，图像，光谱，色谱，基因序列等。当然，在其他工业领域ELN同样有应用的潜在的机会，如在计算机辅助图像设计工程领域。

某一个供应商很难提供包含所有领域应用的ELN，因为并不是某一个软件开发公司能拥有所有领域的应用专家，因此，厂商之间的合作和兼并逐渐增多，如Cambridge Soft已经与Tripos开始合作，Symyx和Klee Group Elsevier MDL开展合作。

当前市面上的ELN供应商比较多，已有的市场购买力是不足够支撑多达29家供应商的，ELN项目是一项关键性的软件，因此购买方越来越考虑软件供应商的财务实力，这对于规模大一些的供应商来说是一个优势，因此，合并和收购将会继续上演。

对ELN的兴趣还没有进入学术研究人员的视野，但Combechem Smart Tea的项目已经在南安普顿大学开展。Combechem电子实验记录本项目集中在启用阵列的组合化学方法，涉及合成，激光及表面化学，晶体学。在各领域逐渐渗透的计算技术被用来记录全方位的实验室研究，并将这些信息转变成产生化学知识的工作链。

我们可以区分每一个实验的不同阶段，如反应，中控，纯化，分析。接下来，从每一个这样的实验，研究小组将得到的结论应用到真实的化学实验中，如阿司匹林的合成。正如上述的过程一样，在SmartTea的实验记录中，同样能看出有这四个阶段。这个项目的目标就是开发出一个能代表所有在实验进行过程中的实体，事件和对象。从这个实体出发，研究人员应可以能够定义一个标准的流程和词汇库，用来记录实验，并保证不同的实验者能重复曾经做过的内容，包括在不同的应用环境的自动化系统间进行重现。

总   结

一旦这些技术可信并且费用能够承受，各大公司将会转换到全面电子化的系统。ELN市场高度活跃，甚至可以说是有些混乱。一些主要的变化总结如下：

各大制药公司的认知从“如果我采用ELN”过渡到“什么时候采用ELN”

许多公司开始评估ELN，并且有消息称已经开始进行ELN的大规模实施

电子签名和电子记录开始被认为是R&D流程中是不可避免的。

生物学研究人员开始对ELN的功能感兴趣

定制开发的方法不再可行，市场上更加需要一个成熟化的产品，能配置，并有好的技术支持

LIMS和ELN功能上将会有重叠

早在20世纪80年代，ELN的概念就被提出，1994年出现了第一个实际案例。

2000年，随着电子签名法案的出台，ELN的合法地位得到确认，开始快速发展。

2017年，中国NMPA明确了电子数据的法律效力，推动了ELN在中国的应用

随着电子实验记录本在我国的发展，NMPA国家药监局近年来也陆续出台了关于电子记录的相关文件，如2017年7月颁布的《药品非临床研究质量管理规范》，这是我国第一次针对非临床药品研发阶段的电子记录数据的合规性，进行了明确的定义和规范，奠定了电子实验记录本的法律基础，对科学家们关注的原始数据、计算机化系统、电子数据、电子签名、稽查轨迹,同行评议进行了明确的定义和解释。

也就是说，不论国际还是国内，电子记录的合规性都得到了法律层面的政策支持，在GMP（药品生产质量管理规范）中也有对计算机化系统相关的合规要求，主要参考法规如下图所示。

说完了电子实验记录宏观层面的合规性，再聊聊对于科研实验室、企业个体来说，如何选择适合自己企业的电子实验记录本系统呢？

先看看，你是不是也面临过以下一些问题：

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