抗抑郁药物舍曲林，分子结构、药代动力学与合成方法

碳氢数科的分子速递旨在为您解读当前热门、经典的小分子，全面介绍它们的分子结构、性质以及合成信息。通过分子速递专栏，您可以快速了解行业的前沿动态，更敏锐地把握行业动向。 本周解读：曲舍林

曲舍林简介：

“心情低落，对生活提不起兴趣”

“注意力不集中，记忆力衰退”

“长期失眠，入睡困难，食欲不振”

……

随着社会压力“爆棚”现象与日俱增，抑郁症在生活中越来越常见。

在抗抑郁药物中，有一种常见的药物——“左洛复”。左洛复的英文商品名为“Zoloft”，又名“舍曲林”，在临床中称为“盐酸舍曲林片”。它是由辉瑞公司研发的抗抑郁药物，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，于1991年获得FDA的批准。它是一种片剂或液体形式的抗抑郁药物，在大多数配方中的活性成分是以盐酸盐形式存在。

分子信息：

图片来源：摩熵化学（MolAid）

结构信息：

分子解读：

舍曲林（Sertraline）属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)，具有抗抑郁、抗焦虑等多种药理作用。其主要通过抑制神经元膜上的5-羟色胺转运体，增加突触间隙中5-羟色胺的浓度，从而提高突触后神经元的5-羟色胺受体刺激，发挥镇静、抗焦虑和抗抑郁的作用。

动物实验证实曲舍林能使β肾上腺素受体向下调节，其抑制5-羟色胺再摄取效价比氟伏沙明大12倍，比氟西汀强5倍。比阿米替林强21倍。不影响多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。对中枢毒蕈碱和组胺H1受体没有明显亲和力，因此没有明显的抗胆碱能和镇静作用。主要用于治疗抑郁症及预防其发作。也用于治疗强迫症，长期用药可维持疗效。

药代动力学：

舍曲林舍曲林达峰时间为6～8 h，血浆蛋白结合率为98%，生物利用度为50%，其消除半衰期为22~36 h。

舍曲林主要首先通过肝脏代谢，血浆中的主要代谢产物N-去甲基舍曲林半衰期62～104小时，体外试验显示其药理活性明显低于舍曲林，约为舍曲林的1/20，没有证据表明去甲基舍曲林在抑郁模型体内有药理Chemicalbook活性。舍曲林和去甲基舍曲林在人体内大部分被代谢。其最终代谢产物从粪便和尿中等量排泄，只有少量舍曲林(<0.2%)以原型从尿中排出。

图片来源：摩熵化学（MolAid）

舍曲林的血药浓度随剂量改变成比例变化，并且不受年龄的影响。在男性，舍曲林每日口服一次50～200mg，连续用药14天后，服药4.5～8.4小时人体血药浓度达峰值(Cmax)。青少年和老年人的药代动力学曲线与18～65岁之间成人无明显差别。

青年人和老年人、男性和女性的舍曲林平均半衰期为22～36小时，与终末消除半衰期相一致，每天给药一次，一星期达稳态浓度，在这过程中有两倍的浓度蓄积。舍曲林的血浆蛋白结合率为98%。动物实验结果表明，舍曲林的表观分布容积较大。食物对舍曲林片剂的生物利用度无明显的影响。

图片来源：摩熵化学（MolAid）

反应信息：

图片来源：摩熵化学（MolAid）

图片来源：摩熵化学（MolAid）

合成路线：

舍曲林结构中有2个手性中心，因此理论上有4种旋光异构体。其中只有 cis-1S，4S-异构体(Sertaline)具有药学活性，是所需产品。因而其合成是围绕着提高产物中顺式比例以及多种异构体混合物的拆分进行的，并由此形成了多种路线，具体如下：

1. 以蔡酮和甲胺为原料

以4-(3',4'-二氯苯基关-1,2,3,4-四氢-1-蔡酮和甲胺为原料 溶解在甲苯中。保持在 0~5℃滴加TiCl4升温至室温反应4个小时。过滤，将滤液真空浓缩，生成舍曲林亚胺。再经选择性催化氢化，得多种旋光异构体组成的混合产物。最后经过化学拆分，得到曲舍林[1]。

2. 以四氢蔡酮和格氏试剂为原料

四氢蔡酮和格氏试剂反应生成醇，然后脱水，还原，在KMnO4酸性溶液中氧化成酮。在TiCl4催化下，和甲胺反应生成亚胺，再经还原，脱水，加氢还原，得到混合产物。最后拆分制得曲舍林[1]。

3. 以N-甲基四氢蔡胺为原料

以N-甲基四氢蔡胺为原料加入手性物质选择性成盐并沉淀，从而分离出(S)-N-甲基四氢蔡胺。再与乙酞氯反应，在N原子上引入酰基，生成N-乙酞基-(S)-萘胺，以增加还原步骤的立体选择性。然后以高锰酸钾氧化，和格氏试剂反应，经色谱分离得醇。醇脱水生成双键，以氧化铂334kPa下室温催化加氢，最后在碱性环境中水解脱掉酰基，并经过色谱分离得曲舍林[1]。

4. 以N-甲基蔡胺和邻二氯苯为原料

以N-甲基蔡胺和邻二氯苯为原料在AICI3催化下发生傅克反应，然后加氢还原，得到顺式产物，再经化学拆分得曲舍林[1]。

5. 以二氢蔡酚为原料

首先二氢萘酚通过形成硅醚，将羟基保护起来。接着双键和溴加成，然后脱溴得到单溴代物。单溴代物和芳香烃锡化物反应，使邻二氯苯环连接到萘环上。再加氢还原，并在DBU {1,8双氮杂双环[5,3,0]十一烯1}中叠氮化，然后加氢还原成胺，N甲基化，再还原直接得到曲舍林[1]。

6. 以D-苯基甘氨酸为原料

D-苯基甘氨酸经过还原、氧化和魏梯息反应后得到不饱和酯，再经LiAIH4还原得到醇。经吡啶铬酸盐氧化，格氏反应和傅克反应后成环，并在用(Boc )2O保护胺基后脱掉苯甲基，再甲基化，最后脱掉Boc直接得到曲舍林[1]。

小结：

舍曲林成功的同时，我们付出了环境方面的代价：2022年，南非科学家Lawrence Mzukisi Madikizela和Somandla Ncubeb在一份综述中提及了几十种在海洋生物和海鲜中检测到的药物，其中就包括舍曲林。基于危害信息表所示的水生毒性，这一发现引起了对海洋生物极大的担忧。

对于抑郁症患者而言，盐酸舍曲林是一种非常有效的抗抑郁药物，它可以帮助缓解抑郁症状，特别是对于单纯性抑郁症的患者效果较好。希望这个世界多一点了解，少一点误解，关爱抑郁症患者。

参考文献：

[1]. 抗抑郁药舍曲林的合成研究

来源：碳氢数科

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