克服实体瘤中的抗PD-1/PD-L1 耐药性

尽管抗PD-1/PD-L1治疗在多个癌症中取得了令人瞩目的成绩，许多患者仍然未能从中获益。部分患者对治疗反应不佳，或在初期有效后出现耐药性和肿瘤复发。研究发现，肿瘤微环境中的一些特殊因子可能是这一问题的关键。其中，生长分化因子15（GDF-15）成为备受关注的免疫逃逸机制之一。

GDF-15：肿瘤免疫逃逸的幕后推手

GDF-15是一种由多种癌症分泌的蛋白质。正常情况下，GDF-15在调节免疫耐受性和代谢平衡中发挥重要作用，但在肿瘤环境中却成了癌细胞的“帮凶”。研究表明，GDF-15能够抑制免疫细胞（特别是T细胞）进入肿瘤组织，从而削弱免疫治疗的效果。这就好比肿瘤筑起了一道“免疫屏障”，阻挡了免疫系统的攻击。

为应对这一挑战，科学家们开发了专门针对GDF-15的抗体药物——Visugromab。它的出现为“拆除”这一屏障提供了可能。

临床试验

为了验证Visugromab的安全性和有效性，科学家们启动了一项名为“GDFATHER”的临床试验。这项研究分为两个主要阶段。第一阶段旨在评估Visugromab的安全性和最佳剂量，研究人员招募了25名晚期癌症患者，这些患者的肿瘤已对标准治疗失效。在试验中，患者先接受Visugromab单药治疗一个周期，然后与抗PD-1抗体纳武单抗联合治疗。结果显示，Visugromab总体耐受性良好，仅有极少数患者出现与治疗相关的严重副作用。

第二阶段的重点是寻找对GDF-15抑制治疗最敏感的癌症类型。通过分析超过1万个肿瘤样本，研究发现GDF-15在非鳞状非小细胞肺癌和尿路上皮癌中表现尤为活跃。基于这些数据，这两种癌症被选为重点研究对象。在参与试验的患者中，Visugromab展现出令人瞩目的疗效。对于非小细胞肺癌患者，有4名患者的肿瘤显著缩小，其中2名患者的肿瘤完全消失，疗效持续时间超过15个月，部分患者的治疗效果仍在延续。而在尿路上皮癌患者中，5名患者的肿瘤显著缩小，其中1名患者的完全缓解已持续超过20个月。此外，肝细胞癌患者也表现出积极反应，但在黑色素瘤和结直肠癌中未观察到显著疗效。

GDF-15如何影响免疫微环境？

研究表明，GDF-15通过多种途径显著影响肿瘤微环境，削弱免疫系统的抗肿瘤能力。高水平的GDF-15能够阻止T细胞有效进入肿瘤组织，同时减少T细胞的数量和活性，从而抑制免疫细胞对肿瘤的攻击。此外，在GDF-15水平较高的肿瘤中，PD-L1阳性细胞比例显著下降，进一步削弱了免疫治疗的效果。这种免疫抑制效应显然是肿瘤逃避免疫监视的重要机制之一。

通过使用Visugromab治疗，这些不利影响得到了显著改善。治疗后的肿瘤微环境显示出更高的免疫细胞浸润率，特别是T细胞数量和活性显著增加。更重要的是，Visugromab显著增强了T细胞的攻击能力，恢复了免疫系统对肿瘤的控制力，为患者的抗肿瘤免疫反应创造了更有利的条件。

总的来说，这项研究不仅为癌症治疗开辟了新思路，还为个性化免疫治疗提供了重要的研究方向。未来，GDF-15水平可能被用作筛选患者的生物标志物，帮助医生更精准地制定治疗方案。

参考文献：

Melero I, de Miguel Luken M, de Velasco G, et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours[J]. Nature, 2024: 1-10.