科研最前沿 | 健康小鼠正常衰老的全脑单细胞图谱

发表期刊：Nature

影响因子：50.5

发表时间：2025年1月

研究疾病：无

样本类型：覆盖小鼠16个脑区域，包括大脑前脑、中脑和后脑

样本数量：44只老年小鼠（20只雌性，24只雄性）和64只年轻成年小鼠（31只雌性，33只雄性）

样本分组：年轻（2个月）vs衰老（18个月）

应用技术：scRNA-seq、空间原位RNA检测（MERFISH）等

一、研究背景：

随着年龄的增长，细胞和有机体功能的许多方面逐渐失去体内平衡。哺乳动物的大脑是最复杂和最关键的器官之一，由数千种细胞类型组成，可能对衰老具有不同的敏感性或适应性。然而，目前尚不清楚在脑组织中，生物体层面系统性衰老的调控机制。此外，对于脑组织中某些特定细胞类型是否比其他细胞类型更容易受到衰老方面的影响以及内在的动态变化，目前也知之甚少。本研究旨在通过单细胞RNA技术结合空间原位RNA检测系统地揭示与正常衰老相关的大脑特异性细胞类型的转录动态变化。

二、研究思路：

三、研究结论：

本研究通过对年轻和年老小鼠的16个脑区域进行单细胞转录组分析，鉴定出2,449个与衰老相关的差异表达基因（age-DE基因）。这些基因大多仅在1-2个细胞类型中显著表达，表明大多数age-DE基因具有细胞类型特异性。然而，研究也观察到了不同细胞类型衰老的共同特征，并通过空间原位RNA检测进行了验证。

对非神经元的4大类细胞进行分析发现，Astro-TE_3和Astro-NT_2分别是前脑和非前脑的主要星形胶质细胞亚类。其中，Astro-NT_2细胞在中脑和后脑中的丰度随着年龄显著降低。血管细胞类型呈现多样化的age-DE基因表达变化，涉及免疫反应、细胞凋亡和细胞外基质组织等分子功能。在年老小鼠中，少突胶质细胞前体和新生成少突胶质细胞显著减少，其基因表达变化显示与髓鞘的形成和维护相关。随着年龄的增长，表现出最大转录组变化的两种细胞类型是室管膜细胞和伸长细胞，它们的干扰素相关基因表达显著上调。与免疫反应、MHC-I蛋白复合体相关的基因表达在室管膜细胞显著上调；而在伸长细胞中，Ccnd2（神经发生相关基因）和Ctnna2（神经突起调控基因）的表达显著下调，表明其神经发生潜能随年龄增长而下降。

对神经元细胞的分析发现，下丘脑神经元以及少数其他神经元亚类中观察到最多的age-DE基因。下丘脑神经元在能量稳态相关区域（如弓状核、背内侧核和室旁核）表现出大量基因表达变化，涉及神经肽和激素受体等基因。此外，少数其他神经元亚类（如后脑神经元亚类、L4RSP-ACA谷氨酸神经元）也表现出与年龄相关的基因表达变化，涉及突触信号和神经元结构等方面。

四、研究意义：

本研究提供了一个大规模、全面的小鼠正常衰老的全脑图谱，揭示了衰老过程中大脑神经元和非神经元细胞类型独特的以及共同的转录组特征，为研究衰老过程中的功能变化以及衰老与疾病的相互作用提供了基础数据和理论支持。该图谱也为未来针对衰老，特别是延缓脑衰老的科学研究和治疗方法提供了宝贵的资源。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08350-8

五、百奥锐评：

1. 正如该研究Discussion部分描述的，该研究的结果还需要更广泛的实验验证，比如动物模型实验、多重免疫荧光等，以将这些基因表达变化与衰老过程中动物大脑的生理和功能变化联系起来。

2. 这篇文章是有做雌性和雄性的分组，文章中未涉及这部分的比较分析，可能是比较后未见显著差异，或准备再发一篇文章，还可能是为了排除性别因素以增加结果的广泛适用性。

3. 衰老图谱构建的研究思路比较普通，并没有什么太大亮点，胜在数据量和数据的精细程度。同时，文章充分利用了ABC-WMB atlas 的Merfish公共数据辅助分析，从而精确定位大脑中易衰老的区域和细胞类型。节省费用的同时，提高了研究的精细程度，值得借鉴。

4. 技术方面，本研究中用到的MERFISH技术比较老旧，仅检测了100个基因，相对较少。若替换为当前最新的10x Xenium平台及其5000基因大panel，能够构建更加精细的空间图谱，提供更高质量的数据资源以供后续研究。