科研最前沿 | 多组学分析揭示肝癌起始细胞免疫逃逸机制和精准治疗策略

发表期刊：Cancer Cell

影响因子：48.8

发表时间：2024年12月

研究疾病：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）

样本类型：患者来源的肝癌类器官（HCC organoids），肝癌细胞系（Hep3B, Huh7, PLC/PRF/5, MHCC97H, Hep53.4）和小鼠模型（包括自发性肝癌模型和异种移植模型）

样本数量：11个HCC类器官样本，4个肝癌细胞系样本和小鼠模型（每组至少6-8只小鼠）

样本分组：高CD155表达组和低CD155表达组的临床样本

应用技术：scRNA/TCR-seq，CITE-seq，scATAC-seq，Bulk RNA-seq，Bulk ATAC-seq

一、研究背景

肝细胞癌（HCC）具有显著的细胞异质性，传统治疗效果有限，免疫治疗在HCC中也面临挑战。肿瘤起始细胞（TICs）是一类具有干细胞特性和高致瘤潜力的细胞，能够逃避免疫监视，被认为是癌症免疫治疗失败的重要原因。TICs通过表达免疫抑制分子（如CD155）和重塑肿瘤微环境（TME）来逃避免疫杀伤。然而，目前对于TICs在HCC中的免疫逃逸机制以及如何靶向TICs以增强免疫治疗效果的研究仍不充分。本研究通过单细胞分析和临床前模型，揭示了TICs在HCC中的免疫逃逸机制，并探索了靶向TICs的免疫特权特性以增强抗PD-1免疫治疗的新策略。

二、研究思路

三、研究结论

本研究通过单细胞分析和临床前模型，揭示了HCC中TICs的免疫逃逸机制及其与肿瘤微环境（TME）的相互作用。研究发现，CD49f是一个高度有效的TIC标志物，其高表达与肿瘤的高致瘤性、复发和耐药性密切相关。CD49f高表达的TICs通过CXCL2-CXCR2轴招募中性粒细胞，并通过分泌CCL4激活STAT3信号通路，诱导CD155的表达，从而获得免疫豁免特性，逃避免疫监视。

研究进一步发现，CD155的表达不仅增强了TICs的免疫逃逸能力，还代表了TICs的一个特异性脆弱点。通过CRISPR敲除或抗体阻断CD155，可以显著增强抗PD-1免疫治疗的效果。在临床前模型中，联合靶向CD155和PD-1/PD-L1显著抑制了肿瘤生长，并延长了生存时间。此外，研究还分析了46名接受抗PD-1治疗的HCC患者的样本，发现高CD155表达与更短的无复发生存期相关，进一步支持了CD155作为免疫治疗靶点的潜力。

四、研究意义

该研究通过单细胞分析和临床前模型揭示了HCC中TICs的免疫逃逸机制，特别是CD49f作为TIC标志物在HCC中的重要性及其与免疫抑制微环境的相互作用。研究发现，CD49f高表达的TICs通过CXCL2-CXCR2轴招募中性粒细胞，并通过CCL4/STAT3信号通路诱导CD155表达，从而获得免疫豁免特性以逃避免疫监视。这一发现不仅为HCC的免疫治疗提供了新的靶点，还揭示了联合靶向CD155和PD-1/PD-L1的潜在治疗策略。通过阻断CD155，可以显著增强抗PD-1免疫治疗的效果，为改善HCC患者的治疗效果和预后提供了新的方向。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.008

五、百奥锐评

1. 研究主要集中在特定的HCC患者群体和细胞系上，可能无法完全代表所有HCC患者的特征。例如，不同地区、不同病因（如HBV、HCV、NASH等）的HCC患者可能表现出不同的生物学特性。

2. 尽管研究中使用了多个HCC类器官样本和细胞系，但临床样本的数量相对较少，尤其是在分析CD155表达与治疗反应相关性时，样本量可能不足以全面反映不同患者群体的异质性。

3. 尽管单细胞RNA测序（scRNA-seq）和ATAC-seq提供了高分辨率的细胞异质性分析，但这些技术仍存在一定的假阳性率和假阴性率。如果该研究能够补充空间组学的数据，将会极大地增强研究的深度和全面性，进一步揭示肿瘤微环境的复杂性以及肿瘤起始细胞与周围细胞的相互作用。从而更精确地分析CD49f-high TICs与中性粒细胞、CD8+ T细胞等免疫细胞的空间分布关系；更直观地观察CD8+ T细胞和中性粒细胞在肿瘤组织中的浸润模式，以及这些模式如何受到TICs的影响。

本文原文链接：科研最前沿 | 多组学分析揭示肝癌起始细胞免疫逃逸机制和精准治疗策略