案例报道：MLH1基因拷贝数缺失的前列腺癌

前言

前列腺癌（PC）是我国发病率最高的男性生殖系统肿瘤，2022年新发超过13万例。90%以上的前列腺癌组织学亚型为腺泡腺癌（AAC）；在不常见亚型中，导管腺癌（DAC）相对常见，且常与AAC共存。错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）在PC中频率不高，在0.7%至5%之间，更常见于DAC，大部分由体系或胚系突变导致MSH2/MSH6表达缺失。MLH1表观遗传沉默在PC中较为少见，拷贝数缺失更为罕见。近期，飞朔生物、朔幸医学与合作伙伴报道了一例MLH1拷贝数缺失，伴有MSI-H和BRCA2突变的DAC患者，文章发表于期刊INT CANCER CONF J上。

早期研究

约翰霍普金斯大学的研究者报道了两例dMMR的PC患者，使用基于标准聚合酶链反应（PCR）法的MSI分析系统（Promega）检测均为微卫星稳定（MSS），但是高通量测序（NGS）显示MSI-H。两例患者林奇综合征（LS）胚系检测阴性，靶向或全外显子组测序（WES）显示肿瘤突变负荷（TMB）升高。MLH1无致病性单核苷酸突变（SNV）或插入缺失（indel），MLH1启动子亦未高度甲基化。拷贝数分析证实一例患者MLH1双等位基因丢失，另一例单等位基因丢失。第二例患者接受帕博利珠单抗单药治疗，表现出前列腺特异性抗原（PSA）水平短期降低。

案例报道

一例72岁的男性主诉尿潴留4年以上，无肿瘤家族史和肿瘤病史。PSA水平为3.95 ng/ml。超声显示前列腺增大，尺寸为6.2×6.9×7.6 cm，计算机断层扫描（CT）进一步证实前列腺异型增生。穿刺活检显示低分化癌，免疫组化（IHC）CK、P504S、p16（1+）、p53（30%）、KI-67（60%）阳性。患者接受机器人辅助下腹腔镜PC根治性切除术和盆腔淋巴结清扫。组织病理学支持低分化DAC合并AAC（Gleason 5+4），浸润精囊和尿道，并有一个盆腔淋巴结转移。

肿瘤NGS检测（飞朔生物肿瘤全景基因检测）显示TMB升高（34.71个突变/Mb），94.12%（32/34）的微卫星位点不稳定，MLH1双等位基因丢失（拷贝数为0.16），未发现4个错配修复（MMR）基因存在致病突变。IHC证实MLH1和PMS2表达完全缺失。此外，NGS发现了位于BRCA2基因串联重复序列区域（7 nt）的单核苷酸缺失导致的体系移码突变（c.8940del，p.E2981Kfs*7），丰度为41.84%。同源重组修复缺陷（HRD）检测（飞朔生物HRD检测）显示基因组不稳定性评分（GIS）为24分，低于42分的阈值，提示BRCA2突变可能是MSI-H高突变驱动的乘客突变。

IHC显示MLH1和PMS2表达完全缺失

BRCA2基因串联重复序列区域的移码突变（c.8940del）

在综合考虑了MSI-H、TMB-H和HRD状态之后，患者最终接受了戈舍瑞林（每3个月10.8 mg）雄激素剥夺治疗（ADT）和替雷利珠单抗（每3周200 mg）治疗。在一年的随访期中，PSA水平低于0.01 ng/ml，盆腔核磁共振（MRI）显示无异常。

总结

MLH1拷贝数丢失在dMMR肿瘤中非常罕见，据我们所知这是全球第三例，也是国内报道的第一例因MLH1拷贝数丢失导致的PC患者。根据我们和其他研究者的报道，dMMR的PC患者PSA水平较低。值得关注的是，常规NGS检测可能无法检测到MMR基因结构变异。在本案例中，我们进行了全面的NGS分析，包括TMB、MSI和拷贝数变化（CNV）。飞朔致力于为肿瘤个体化精准医学检测提供最具创新性的产品和服务，并持续更新现有产品。

参考文献

[1] Int Cancer Conf J. 2024 Oct 24;14(1):46-49.

[2] JCO Precis Oncol. 2023 May:7:e2200611.