亚致死高温诱导肿瘤细胞哪些表型增强？有哪些通路激活？

随着AI的发展，我们获取信息的途径已越来越便捷，大家的知识也越来越渊博！现在连幼儿园的小朋友都已经知道，在肿瘤的热消融过程中，亚致死温度不但不会杀死肿瘤细胞，反而会促进肿瘤的迅速复发。但这个亚致死温度主要促进了哪些恶性表型呢？我小学已毕业，找来几篇文献跟大家简单分享一下。

亚致死温度引起肿瘤细胞哪些表型和通路变化？

一、肿瘤细胞本身

在体外研究中，在一定范围内的热刺激会促进细胞活性增强，细胞有丝分裂，即增殖能力，也会增强【1】。根据高通量测序或基因芯片的富集结果来看，肿瘤细胞周期会被高温阻断，导致G2/M期细胞增加（正常乳腺上皮细胞受高温影响不大）【2】。

分子层面，此前大家主要对热休克蛋白（HSPs）及其相关蛋白关注得较多，可能也是因为这个分子本身就是以热刺激直接相关。HSPs主要作为分子伴侣，通过稳定蛋白质结构、协助损伤蛋白的修复和降解的方式参与了蛋白质稳态的调控。目前HSPs已被证明与肿瘤的发生发展有紧密关联【3】。

▲热刺激后变化的通路、功能和相关基因【1】

在较近的一个meta分析研究【1】中，作者结合了自己的RNA测序结果以及上面表格中的公共数据，进行了荟萃分析，得到了如下一些结论：① 不同的加热方法导致差异很大的生物学响应；② 基因表达模式总体上不受加热后时间点和特定温度下的累积加热时长影响；③ 不同数据集间变化一致的基因集包括：未折叠蛋白响应（unfolded protein response）、mTORC1信号和G2-M期过渡，在另外一些数据集中，TNF-α是普遍激活的（这里的分析方法是先富集分析，再找共同的term）；④ 共同的转录组变化是由差别极大的基因表达模式驱动的；⑤ 不同数据集间有72个相同的差异基因，这些基因主要富集在KRAS通路、TNF-α信号和EMT通路上（这里是先找的共同差异基因，再做KEGG通路富集分析，GO富集分析结果不显著）；⑥ 通过leading edge analysis得到了一个除了⑤中的3个通路外的另一通路：炎症反应；⑦ 抓到一个典型基因：CRYAB在热刺激后的肿瘤细胞中普遍上调。

▲不同数据集子集中的转录组变化【1】

▲CRYAB基因表达在高温刺激后增强【1】

此外，2013年的一篇较老的文献证实，亚致死温度可增强肝癌细胞EMT，使细胞在体外（该研究体内也做了，但是用细胞系构建的皮下荷瘤模型，也没研究非肿瘤细胞与肿瘤细胞的关系，所以只是单纯的胞内通路在体内的验证）具有祖细胞样和高增值性表型，这个转化过程中p46Shc-Erk1/2通路发挥了驱动作用【4】。

亚致死温度引起肿瘤组织中哪些变化？

很显然，肿瘤组织中的通路变化会比体外培养的肿瘤细胞更加复杂。而临床上面临的问题起码也是组织水平的，所以热刺激在肿瘤组织中的影响必须要研究清楚。先了解一下，体内的癌细胞恶性表型在热刺激后有啥变化，和体外培养的细胞是否有点区别？2019年Li Tan等人发表的文章【5】证实，不完全射频消融（iRFA）会增加肝癌中VEGFR1表达，同时，加热会促进体内和体外VEGF和PIGF分泌，这些分子会增强肝癌细胞的转移潜能和干性。

▲热刺激对肝癌细胞的影响及其与PIGF处理的对比【5】

以上的研究对象是肿瘤细胞分泌的细胞因子对肿瘤细胞的作用。那亚致死温度对非肿瘤细胞的作用，以及这种变化对肿瘤细胞的继发性影响呢？我来找找文献...

用heat、high temperature、cancer为关键词搜温度对肿瘤组织影响的结果中想找到我们想要的好像有点困难，还是得搜某种具体的热疗方法才行...

通过以incomplete thermal ablation为关键词搜到了下面一些研究结果：不完全射频消融会诱导局部残留的肿瘤和远端的肿瘤生长，这是部分通过消融区域四周的细胞反应实现的，包括IL-6/c-Met/HGF和VEGF通路【6】。这个结果跟前面的结果似乎依然是很相似的。作为肿瘤组织中最受关注的非肿瘤细胞——免疫细胞，它们及其相关的免疫细胞因子在热处理后一般会有哪些变化呢？刚好有一篇相当热乎的预印本平台的文章做了一个很好的综述【7】。我简单翻译如下：

iRFA治疗肝癌后可发生：① 促肿瘤因子的释放，包括HIF-1, HSP, HGF, IL-6, TGF-β、VEGF、ICAM-1、Sumo2（有好几个面熟的；也不全是涉及免疫的，保持原味，我就不删了）；② 炎症细胞的招募和MDSCs浸润；③ 巨噬细胞的M2极化；④ RFA治疗后复发的组织中免疫微环境发生显著变化：RFA同时增强单核细胞的抗原呈递能力，激活免疫系统，同时，通过减少CD8效应T细胞、抑制记忆T细胞、抑制T细胞激活、下调T细胞亚群的CD161和CD5表达实现抑制抗肿瘤免疫反应。这些组分也会通过促进单核细胞、Tregs、B细胞和CD4幼稚T细胞中的VEGF分泌（是不是也很面熟？那么提个问题：肿瘤细胞和免疫细胞来源的VEGF谁更多呢？）促进免疫抑制微环境形成。

▲iRFA后免疫抑制性微环境的形成【7】

关于上面这个亚致死温度对肿瘤免疫微环境的影响，我觉得某些具体的加热（如射频消融、微波消融、超声消融等）方式之间大概率是会有很大区别的，所以严格来说，以上结论只能局限于RFA对肿瘤免疫微环境的影响，并不能拓展到亚致死温度这个变量上。

图中的内容，大家仔细看看吧！其它的我也不想说了，我要去洗衣服了。

参考文献

1. 10.3390/cancers15010113

2. 10.1186/1471-2407-14-81

3. 10.1186/s13045-024-01601-1

4. 10.1002/hep.26526

5. 10.1016/j.canlet.2019.05.041

6. 10.1080/02656736.2021.1887942

7. 10.22541/au.173641571.10217985/v1