通过靶向TME正常化来改善实体瘤

一.实体瘤的肿瘤微环境（TME）存在以下核心问题：

1.异常血管生成

缺氧和营养缺乏驱动病理性血管生成，形成渗漏、迂曲的血管，导致组织灌注不足，加剧缺氧和代谢紊乱。

2.免疫抑制与促纤维化

缺氧和代谢废物（如乳酸、腺苷）抑制抗肿瘤免疫细胞（如CTL），同时激活癌症相关成纤维细胞（CAF），促进细胞外基质（ECM）沉积，进一步压迫血管、升高间质液压（TIFP）。

3.治疗抵抗

异常血管和基质阻碍药物及免疫细胞浸润，削弱化疗、放疗和免疫治疗的疗效。

二.现有疗法局限

抗血管生成药物（如贝伐单抗）：需精准剂量控制（“血管正常化窗口”），但易因TGFβ、FGF等旁路信号激活产生耐药性，且无法逆转免疫抑制。

VEGF非依赖性病理血管生成：缺乏有效靶点，难以通过单一抑制剂实现TME正常化。

三.缺氧和代谢废物抑制抗肿瘤免疫细胞（如CTL）的机制

1. 缺氧的直接作用

代谢重编程：缺氧诱导因子（HIF-1α）在肿瘤细胞和免疫细胞中稳定表达，迫使细胞依赖无氧糖酵解（Warburg效应），产生大量乳酸。

T细胞功能抑制：

    能量剥夺：乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT）进入T细胞，降低胞内pH值，抑制线粒体氧化磷酸化，导致T细胞能量衰竭。

    信号通路失调：HIF-1α直接抑制T细胞受体（TCR）信号通路（如PI3K-AKT-mTOR），阻碍T细胞活化和增殖。

    迁移受阻：缺氧下调趋化因子受体（如CXCR3、CCR5），抑制CTL向肿瘤核心的浸润。

2. 乳酸的免疫抑制作用

抑制细胞毒性：乳酸通过抑制核因子κB（NF-κB）信号，减少CTL的颗粒酶B（GzmB）和穿孔素（perforin）分泌，削弱其杀伤功能。

促进免疫抑制细胞：乳酸诱导单核细胞分化为M2型巨噬细胞和MDSCs（髓系抑制细胞），分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，进一步抑制CTL活性。

3. 腺苷的免疫抑制机制

来源：缺氧条件下，肿瘤细胞和免疫细胞释放ATP，经CD39（将ATP→ADP）和CD73（将ADP→腺苷）酶解为腺苷。

A2A受体介导的抑制：

    T细胞失活：腺苷结合T细胞表面的A2A受体，激活cAMP-PKA通路，抑制TCR信号和IL-2分泌，导致T细胞失能（anergy）。

    促进Treg扩增：腺苷通过A2A受体增强调节性T细胞（Treg）的抑制功能，分泌TGF-β和IL-10，进一步抑制CTL活性。

四.CAF激活与ECM沉积压迫血管、升高TIFP的机制

1. CAF的激活途径

TGF-β信号驱动：肿瘤细胞分泌TGF-β，结合CAF表面受体（TGF-βR），激活SMAD2/3通路，诱导CAF转化为活化状态（α-SMA+）。

机械应力触发：肿瘤组织硬度增加（通过整合素-FAK通路）或缺氧（HIF-1α）直接激活CAF。

2. ECM沉积与基质硬化

胶原蛋白过度分泌：活化的CAF分泌I型、III型胶原蛋白，形成致密纤维网络。

交联增强：赖氨酰氧化酶（LOX）催化胶原交联，增加基质刚性，形成“纤维化屏障”。

3. 血管压迫与灌注不足

物理挤压：ECM沉积增加组织机械应力，压迫血管壁，导致血管狭窄或塌陷，阻碍血流。

血管渗漏加剧：ECM硬化破坏血管内皮细胞连接（如VE-cadherin），增加血管渗漏，进一步减少有效灌注。

4. 间质液压（TIFP）升高的机制

ECM阻碍液体流动：致密的胶原网络阻碍间质液通过淋巴系统回流，液体积聚导致TIFP升高。

CAF主动收缩：活化的CAF通过α-SMA-肌动蛋白纤维收缩，进一步压缩间质空间，升高液压。

血管渗漏贡献：渗漏的血液成分（如白蛋白）进入间质，增加胶体渗透压，加剧TIFP上升。

5. 恶性循环的形成

缺氧加剧：高TIFP阻碍药物和氧气输送，加重缺氧，进一步激活HIF-1α和CAF，形成“缺氧-TIFP-CAF活化”正反馈环路。