基因检测在肠癌中的应用-靶向治疗篇

据国家癌症中心最新统计，截至2022年在我国，结直肠癌的发病率位居第二、死亡率位居第四，发病人数约57.71万/年，死亡人数约24万/年。CRC发病率随年龄增长而上升，40~44岁组之后上升明显，80~84岁组达到高峰；城市地区高于农村地区（标化发病率20.0/10万和14.7/10万），南部地区标化发病率（23.8/10万）最高，西北地区最低（14.5/10万）[1]。

2022年中国癌症负担数据

目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤相关分子生物标志物来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最 大限度地延长患者生存期。这些分子标志物检测对患者预后及靶向治疗疗效有预测作用。国内外的指南都推荐转移性结直肠癌患者常规进行RAS,BRAF,MMR/MSI检测，同时可考虑HER2，NTRK，POLE/POLD1，RET等检测。

指南推荐的分子检测项目[2,3]

结直肠癌治疗方法是以手术切除为主，辅以化疗和放疗的综合治疗。近年来，随着化疗药物的进展及靶向药物的应用，转移性结直肠癌患者的生存期得到了显著改善，中位生存期从原来的3.6~6个月延长到24~28个月［4］。化疗的疗效已进入平台期，分子靶向治疗成为改善晚期结直肠癌预后的主要治疗手段。近两年，随着靶向治疗研究与基因分型相关研究的深入，更多靶向药物也在国内外相继获批。化疗联合靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。

2024CSCO指南中的治疗推荐[2]

病灶位置的重要性

左侧结直肠癌（起源于脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠-乙状结肠交界处，有时甚至直肠）患者比右侧结肠癌（起源于盲肠、升结肠、 肝曲和横结肠）患者的预后更好，且左右结直肠的分子差异也有所不同。目前越来越多的研究证实，原发肿瘤病灶位置位于左侧和右侧，会影响结肠癌临床表现、治疗反应以及生存结局，也决定了靶向治疗的疗效，具有预测作用。有多项研究表明，对于检出RAS/BRAF野生型的晚期结直肠癌患者来说，左侧结直肠癌比右侧结肠癌患者具有相对更好的生存和预后，抗EGFR治疗方案也更适合。目前在NCCN指南和CSCO指南也是对左右结直肠癌患者的推荐治疗方案进行了区分。

左右结直肠癌差异[5]

RAS

RAS基因突变是最常见的癌基因异常大约可见于30%的人体肿瘤，KRAS基因突变最常见，占RAS突变的85%，KRAS基因变异可见于多种恶性肿瘤，其中肠癌的发生率约为40%，在肠癌中KRAS G12密码子是最常见的变异位点包括G12C（3-4%）、G12D等[6]。

虽然大多数结直肠癌均可检出EGFR高表达，但研究显示，EGFR状态并不能预测抗EGFR单克隆抗体疗效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情况下为野生型，如RAS发生突变后无需上游EGFR接受胞外信号即可自动活化该信号通路，引起细胞过度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能对抗EGFR单抗治疗有效。KRAS突变通常提示患者预后不良，但随着小分子TKI临床实验推进，FDA已批准Sotorasib和Adagrasib联合EGFR单抗用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者。

Adagrasib加速获批主要基于I/II期KRYSTAL-1研究的结果，入组的94名患者的ORR为34%（95%CI：25%，45%），所有缓解均为部分缓解，中位DOR为5.8个月（95%CI：4.2，7.6）。31%缓解患者的DOR≥6个月。中位PFS为6.9个月（95%CI，5.7-7.4），6个月PFS率为57.7%。中位OS为15.9个月（95%CI，11.8-18.8），6个月OS率为87.8%。

Sotorasib正式获批是基于3期CodeBreaK 300研究的结果，入组了160名患者，经过7.8个月的中位随访时间后显著延长了PFS（5.62m vs 3.91m vs 2.04m）[7],中位随访13.6个月之后，Sotorasib 960 mg+帕尼单抗组的中位OS尚未达到，Sotorasib 240 mg+帕尼单抗组的中位OS为11.9个月；与研究者选择的方案相比，Sotorasib（240mg和960 mg）+帕尼单抗组均显示出OS的提升趋势，Sotorasib 960 mg+帕尼单抗组的死亡风险降低30%[8]。

BRAF

BRAF在结直肠癌中的突变率为10%~20%，其中约90%为BRAF V600E位点突变，占7%~15%，非V600E突变约占2%,在微卫星高度不稳定MSI-H或错配修复蛋白MMR表达缺失dMMR的结直肠癌中，BRAF V600E突变常伴发于MLH1表达缺失或MLH1基因启动区过甲基化，国外报道伴发率为30%~75%，而中国报道约10%。BRAF突变与RAS突变通常为互斥的。BRAF V600E突变通常提示预后不良，荟萃分析提示BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者对抗EGFR单抗耐药相关。BRAF非V600E突变结直肠癌在预后及抗EGFR单抗疗效方面与BRAF V600E突变型截然不同，需区别看待，NCCN指南备注提及，非V600E突变结直肠癌患者可考虑EGFR单抗的选择。

HER2

HER-2过表达在所有结直肠癌中占2%~3%，常见于左半结肠癌、RAS野生型患者，目前认为HER-2过表达状态可能是抗EGFR单抗疗效的负性预测因子，也是指导晚期结直肠癌抗HER-2靶向治疗的生物标志物。

指南中推荐的HER2疗法[2,3]

PIK3CA

NCCN指南提及可针对II-III的患者考虑PIK3CA的检测，在结直肠癌中，PIK3CA突变的比例约20%，常见的突变类型为E545K、H1047R、E542K等。有研究显示，PIK3CA突变的患者对帕尼单抗或西妥昔单抗的敏感性更差，PIK3CA突变的患者无进展生存期和总生存期较PIK3CA野生型的患者短。

在肠癌中，PIK3CA突变也可预测阿司匹林的疗效，根据部分已有的研究结果[9,10]，PIK3CA突变可能是对阿司匹林治疗有效的预测标志物，但目前还需更多研究结果支持。

ALASCCA研究中主要结果之一

其他罕见靶点

NTRK融合在结直肠癌中发生率为0.1%~0.3%，通常存在于MSI-H且 RAS/BRAF 野生型结直肠癌中，对NTRK抑制剂疗效佳。

RET基因变异属于罕见突变，结直肠癌患者的RET融合发生率不足1%。NCCN指南在晚期或转移性结肠癌的后线治疗中推荐：RET融合阳性的患者可选择RET抑制剂Selpercatinib。主要基于LIBRETTO-001研究，其中共纳入45例患者(结肠癌患者10例)，疗效分析(n=41)结果显示IRC评估的ORR为43.9%(95%CI：28.5–60.3)，其中结肠癌患者ORR为20.0%(95%CI：2.5-55.6)；中位DoR为24.5个月(95%CI：9.2-NE)；中位PFS为13.2个月(95%CI：7.4-26.2)[11]。

总结

随着对结直肠癌发病机制的深入研究以及治疗新靶点的发现，针对特定靶点设计的相应药物有助于在个体化精准治疗的指引下延长结直肠癌患者尤其是难治性患者的生存期，并改善生活质量。但是靶向治疗中还存在着许多问题。如何精准评估靶向治疗疗效，如何结合其他影像学征象或治疗前后生物标志物变化，建立一套更适用于靶向治疗药物的评价标准是未来的研究重点。在治疗前，精准的检测是预测靶向药物的疗效的利器。

飞朔生物致力于为肿瘤个体化精准诊断提供整体解决方案，包括早期筛查、疾病诊断、个体化用药指导和疗效监测等领域，根据肠癌患者不同实际需求有以下检测套餐推荐：

参考文献：

[1] J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):page.

[2]2024版CSCO结直肠癌诊疗指南

[3]NCCN结肠癌诊疗指南（2025.v2）

[4] DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2023.01.001

[5]The LancetVolume 394, Issue 10207. 2019

[6] Nat Rev Drug Discov. 2020 Aug;19(8):533-552

[7] N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2125-2139.

[8]2024ASCO会议摘要

[9] N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606

[10] 2025 ASCO GI-ALASCCA研究汇报

[11] Subbiah V, et al. Lancet Oncol.2022;23:1261-1273.