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文章信息

发表杂志名称：Clinical and Translational Medicine

中文标题：髓系干扰素 γ 反应基因特征与癌症预后的相关性研究

英文标题：A myeloid IFN gamma response gene signature correlates with cancer prognosis

影响因子：7.9

发表日期：2025 年 4 月

研究概述

干扰素 γ（IFN-γ）在抗肿瘤免疫中具有双重作用，其对癌症预后和治疗反应的影响尚不清楚。本研究通过对 IFN-γ 反应基因进行泛癌分析，构建 IFN-γ 反应基因网络特征评分（IFGRNS 评分）。研究发现，IFGRNS 评分是一个新的癌症生存和治疗反应的预后指标，高分与多数癌症的不良预后及对免疫治疗的低反应率相关，M2 巨噬细胞是高 IFGRNS 评分的关键贡献细胞。该研究为癌症的诊断、预后评估和免疫治疗提供了新的潜在指标。

图 1 结果解读：

作者从 GSEA 数据库获取 316 个 IFN-γ 反应相关基因，经 LASSO 回归分析，在训练集中从 316 个基因里确定 70 个非零系数基因，再经相关性分析去除 19 个高度相关基因，用单变量 COX 回归从剩余 51 个基因中筛选出 46 个与疾病特异性生存（DSS）显著相关基因，通过多变量 COX 回归得到各基因系数，计算得出 IFGRNS 评分（图 1A、B）。作者将患者按 IFGRNS 评分中位数分为高低分组，绘制生存曲线发现，训练集和测试集中高评分组患者的 DSS、总生存（OS）和无进展生存期（PFI）均显著差于低分组（图 1C、D）。在 32 种癌症类型分析中，作者发现 IFGRNS 评分在 10 种癌症中与生存结局显著相关，高评分组预后较差；且该评分能有效预测 7 种癌症的 3 年、5 年或 10 年生存情况，但对部分癌症预测准确性较低。以上结果表明，IFGRNS 评分反映了不良预后关联，是可靠的风险模型

图 2 结果解读：

作者利用包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌和胶质瘤队列等外部数据集，确认 IFGRNS 评分与生存结局的相关性。结果显示，在乳腺癌、肺癌、胰腺癌和胶质瘤中，IFGRNS 评分与较差的生存相关（图 2）。不过，在结直肠癌数据集中，该评分与生存的相关性存在差异，在部分数据集高评分与不良生存相关，在另一些数据集则相反。进一步分析发现，免疫细胞浸润和肿瘤微环境（TME）组成的差异会影响 IFGRNS 评分的预后价值。总之，这些结果表明 IFGRNS 评分模型是一个可靠的预后生物标志物，但在不同癌症类型和数据集中存在差异

图 3 结果解读：

作者研究 IFGRNS 评分与患者临床基线特征和基因组改变特征的相关性时发现，IFGRNS 评分在不同癌症类型间存在显著差异，预后差的癌症患者评分高，预后好的则评分低（图 3A）。同时，该评分与病理分期、性别、年龄以及多种基因组改变特征显著相关。进一步按癌症类型分层分析，发现 IFGRNS 评分在多数实体瘤中与患者肿瘤状态相关，且与非整倍体评分、基因组改变分数和 Buffa 缺氧评分呈正相关，与肿瘤突变负荷（TMB）的相关性在不同癌症中有所不同（图 3B）。这说明 IFGRNS 评分与肿瘤病理和基因组改变密切相关，且在不同癌症类型中表现各异

图 4 结果解读：

作者通过多变量 COX 回归分析，探究 IFGRNS 评分与其他临床因素结合对患者 DSS 的影响，结果显示 IFGRNS 评分仍是 DSS 的强预测指标，可作为独立预后因素，其他如患者肿瘤状态、基因组改变分数等变量也与 DSS 显著相关（图 4A）。为便于临床应用，作者开发了综合列线图，将 IFGRNS 评分与相关病理特征整合，该列线图对 3 年、5 年或 10 年 DSS 结局具有良好的预测性能（图 4B、C）。应用于外部数据集验证时，作者发现综合模型在大多数外部数据集中的敏感性和特异性优于单个模型（图 4D）。这表明结合 IFGRNS 评分和临床特征的模型具有稳健性和一致性，能更好地预测患者生存情况

图 5 结果解读：

作者利用肺癌小鼠模型，通过单细胞测序评估肿瘤生长阶段 IFGRNS 评分的变化。发现在肿瘤发展过程中，IFGRNS 主要在髓系细胞中表达，尤其在 M2 巨噬细胞中丰富（图 5C-E）。与正常肺组织和 2 周样本相比，M2 巨噬细胞和单核细胞中 IFGRNS 表达在肿瘤发展早期显著升高，且在 M2b/d 亚型巨噬细胞中富集，该亚型巨噬细胞与肿瘤进展和免疫调节相关。此外，作者分析所有患者数据发现，IFGRNS 评分与炎症、TGF-β 相关细胞外基质、巨噬细胞呈正相关，与辅助性 T 细胞、NK 细胞和 CD8 T 细胞呈负相关，还与癌症相关成纤维细胞（CAF）激活等相关（表 2）。在乳腺癌单细胞数据分析中，作者也证实了 IFGRNS 在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和单核细胞中富集，且与特定 CAF 亚型存在相关性。这说明 IFGRNS 在肿瘤微环境中发挥重要作用，与免疫细胞浸润和 CAF 亚型相关，可能影响肿瘤进展和免疫反应

图 6 结果解读：

作者推测 IFGRNS 可能是免疫检查点抑制剂（ICI）免疫治疗反应的预测生物标志物，对比 IFGRNS 与其他基因特征的相关性发现，在多种癌症类型中，IFGRNS 评分与抗 PD-1 免疫治疗耐药特征呈正相关，与反应性特征呈负相关（图 6A）。分析临床试验队列患者的 IFGRNS 评分后，作者发现较高的 IFGRNS 评分与泌尿系统癌症（如尿路上皮癌和肾细胞癌）的较差预后和较低肿瘤缓解率相关，在非小细胞肺癌、肝细胞癌和黑色素瘤中相关性较弱（图 6B-D）。此外，作者通过多种指标比较发现，IFGRNS 在预测多种癌症生存方面比其他 ICI 反应性特征更具优势（图 6C-F）。这表明 IFGRNS 评分可预测抗 PD-1 免疫治疗结果，高评分可能反映肿瘤的免疫抑制机制，影响免疫治疗疗效

图 7 结果解读：

作者利用小鼠胰腺癌模型，给 C57 小鼠皮下植入 PAN02 细胞并进行抗 PD-1 治疗实验。结果显示，接受抗 PD-1 治疗的小鼠肿瘤大小明显小于未治疗组（图 7B）。单细胞分析发现，IFGRNS 主要富集在巨噬细胞群体中，在 M2 巨噬细胞的部分亚群中表达较高（图 7C-E）。且抗 PD-1 治疗后，M2 巨噬细胞中 IFGRNS 表达显著降低。该实验结果证实了 IFGRNS 水平与抗 PD-1 治疗结果的关联，表明抗 PD-1 治疗可能通过调节 M2 巨噬细胞中 IFGRNS 的表达发挥抑瘤作用

图 8 结果解读：

作者探究 IFGRNS 与其他 IFN-γ 相关基因集的差异，发现 IFGRNS 与 ISG.RS 和 Ayers IFN-γ 特征基因集重叠少。功能和通路富集分析表明，Ayers IFN-γ 特征基因主要富集在 T 细胞激活和细胞杀伤途径，而 IFGRNS 基因特异性富集在细胞因子负调节功能上（图 8A、B）。作者进一步构建基因调控网络，确定了 CD47、CCR2、CD22 和 CX3CR1 四个关键调节因子，这些基因在炎症、免疫抑制和肿瘤转移中起重要作用（图 8C、D）。这说明 IFGRNS 具有独特性，其基因功能与其他 IFN-γ 相关基因集不同，可能通过调节细胞因子负调节功能影响肿瘤免疫和预后

本研究系统评估了 IFN-γ 反应基因在多种癌症中的表达及预后意义。IFN-γ 在肿瘤生物学中具有双重作用，既促进抗肿瘤免疫，也能推动肿瘤进展。研究人员通过泛癌分析，从 46 个 IFN-γ 反应基因构建了 IFGRNS 评分，该评分可有效预测多种癌症的生存结局，高评分往往预示着较差的预后。同时，IFGRNS 评分与肿瘤病理、基因组改变、肿瘤微环境及免疫治疗反应相关，尤其在髓系细胞（如 M2 巨噬细胞）中高表达，与免疫抑制和肿瘤进展有关。此外，研究还发现抗 PD-1 治疗可调节 IFGRNS 表达，影响肿瘤大小。不过，研究存在局限性，如数据集的异质性和部分癌症样本量小等问题。总体而言，本研究为癌症的预后评估和免疫治疗提供了新的潜在指标，未来需在更大、更标准化的数据集中进一步验证，以提高其临床应用价值。